Menée in vitro, cette étude cartographie deux types de dommage par oxydation de l'ADN (guanines oxydées par le peroxyde d'hydrogène et thymines oxydées par le permanganate de potassium) et met en évidence une concordance entre les séquences trinucléotidiques issues de l'oxydation de la guanine et les profils de substitution SBS18 et SBS36 retrouvés respectivement dans les tumeurs du tractus gastro-intestinal supérieur liées à l'inflammation et les tumeurs colorectales avec mutation du gène MUTYH

Concordance of hydrogen peroxide–induced 8-oxo-guanine patterns with two cancer mutation signatures of upper GI tract tumors

Seung-Gi Jin ; Yingying Meng ; Jennifer Johnson ; Piroska E. Szabó ; Gerd P. Pfeifer

Oxidative DNA damage has been linked to inflammation, cancer, and aging. Here, we have mapped two types of oxidative DNA damage, oxidized guanines produced by hydrogen peroxide and oxidized thymines created by potassium permanganate, at a single-base resolution. 8-Oxo-guanine occurs strictly dependent on the G/C sequence context and shows a pronounced peak at transcription start sites (TSSs). We determined the trinucleotide sequence pattern of guanine oxidation. This pattern shows high [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome rénal à cellules claires et d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle du facteur de transcription PAX8 dans la signalisation oncogène liée au variant constitutionnel rs7948643 de la région chromosomique 11q13.3 et à l'inactivation somatique du suppresseur de tumeur VHL

The renal lineage factor PAX8 controls oncogenic signalling in kidney cancer

Patel, Saroor A. ; Hirosue, Shoko ; Rodrigues, Paulo ; Vojtasova, Erika ; Richardson, Emma K. ; Ge, Jianfeng ; Syafruddin, Saiful E. ; Speed, Alyson ; Papachristou, Evangelia K. ; Baker, David ; Clarke, David ; Purvis, Stephenie ; Wesolowski, Ludovic ; Dyas, Anna ; Castillon, Leticia ; Caraffini, Veronica ; Bihary, Dóra ; Yong, Cissy ; Harrison, David J. ; Stewart, Grant D. ; Machiela, Mitchell J. ; Purdue, Mark P. ; Chanock, Stephen J. ; Warren, Anne Y. ; Samarajiwa, Shamith A. ; Carroll, Jason S. ; Vanharanta, Sakari

Large-scale human genetic data1,2,3 have shown that cancer mutations display strong tissue-selectivity, but how this selectivity arises remains unclear. Here, using experimental models, functional genomics and analyses of patient samples, we demonstrate that the lineage transcription factor paired box 8 (PAX8) is required for oncogenic signalling by two common genetic alterations that cause clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) in humans: the germline variant rs7948643 at 11q13.3 and somatic [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude analyse le rôle du gène AVIL dans le développement et la progression d'un rhabdomyosarcome

Rhabdomyosarcomas are oncogene addicted to the activation of AVIL

Xie, Zhongqiu ; Janczyk Pawel, L. ; Shi, Xinrui ; Wang, Qiong ; Singh, Sandeep ; Cornelison, Robert ; Xu, Jingjing ; Mandell James, W. ; Barr Frederic, G. ; Li, Hui

Rhabdomyosarcoma (RMS) is one of the most common pediatric soft-tissue cancer. Previously, we discovered a gene fusion, MARS-AVIL formed by chromosomal inversion in RMS. Suspecting that forming a fusion with a housekeeping gene may be one of the mechanisms to dysregulate an oncogene, we investigated AVIL expression and its role in RMS. We first showed that MARS-AVIL translates into an in-frame fusion protein, which is critical for RMS cell tumorigenesis. Besides forming a gene fusion with the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire, de xénogreffes et de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la surexpression de l'intégrine alpha 6 favorise la progression tumorale via le complexe protéique formé par les intégrines alpha 6 et bêta 4

Integrin alpha 6 (ITGA6) is upregulated and drives hepatocellular carcinoma progression through integrin alpha6 beta4 complex

Zheng, Guixi ; Bouamar, Hakim ; Cserhati, Matyas ; Zeballos, Carla R. ; Mehta, Isha ; Zare, Habil ; Broome, Larry ; Hu, Ruolei ; Lai, Zhao ; Chen, Yidong ; Sharkey, Francis E. ; Rani, Meenakshi ; Halff, Glenn A. ; Cigarroa, Francisco G. ; Sun, Lu-Zhe

Integrin

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer mammaire triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la progestérone, en activant le récepteur GPR126, favorise le développement tumoral via la voie Gi

Progesterone activates GPR126 to promote breast cancer development via the Gi pathway

An, Wentao ; Lin, Hui ; Ma, Lijuan ; Zhang, Chao ; Zheng, Yuan ; Cheng, Qiuxia ; Ma, Chuanshun ; Wu, Xiang ; Zhang, Zihao ; Zhong, Yani ; Wang, Menghui ; He, Dongfang ; Yang, Zhao ; Du, Lutao ; Feng, Shiqing ; Wang, Chuanxin ; Yang, Fan ; Xiao, Peng ; Zhang, Pengju ; Yu, Xiao ; Sun, Jin-Peng

GPR126 is a member of the adhesion G protein-coupled receptors (aGPCRs) that is essential for the normal development of diverse tissues, and its mutations are implicated in various pathological processes. Here, through screening 34 steroid hormones and their derivatives for cAMP production, we found that progesterone (P4) and 17-hydroxyprogesterone (17OHP) could specifically activate GPR126 and trigger its downstream Gi signaling by binding to the ligand pocket in the seven-transmembrane domain [...]

Menée in vitro et à l'aide notamment de la microscopie par immunofluorescence, cette étude met en évidence l'expression de canaux protoniques Hv1 au niveau des cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC) d'origine murine et démontre que l'immunosuppression induite par les MDSC dépend de la capacité de ces cellules à réduire leur concentration en protons via la NADPH oxydase 2

Expression of Hv1 proton channels in myeloid-derived suppressor cells (MDSC) and its potential role in T cell regulation

Alvear-Arias Juan, J. ; Carrillo, Christian ; Villar Javiera, Paz ; Garcia-Betancourt, Richard ; Peña-Pichicoi, Antonio ; Fernandez, Audry ; Fernandez, Miguel ; Carmona Emerson, M. ; Pupo, Amaury ; Neely, Alan ; Alvarez, Osvaldo ; Garate, Jose ; Barajas-Martinez, Héctor ; Larsson, H. Peter ; Lopez-Rodriguez, Angélica ; Latorre, Ramon ; González, Carlos

Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are a heterogeneous cell population with high immunosuppressive activity that proliferates in infections, inflammation, and tumor microenvironments. In tumors, MDSC exert immunosuppression mainly by producing reactive oxygen species (ROS), a process triggered by the NADPH oxidase 2 (NOX2) activity. NOX2 is functionally coupled with the Hv1 proton channel in certain immune cells to support sustained free-radical production. However, a functional expression [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la mort des cellules cancéreuses induite par les lymphocytes T cytotoxiques durant une immunothérapie à base de lymphocytes T peut favoriser la mort des cellules endothéliales lymphatiques associées à la tumeur et inhiber le processus métastatique

IFN-gamma–dependent tumor-antigen cross-presentation by lymphatic endothelial cells promotes their killing by T cells and inhibits metastasis

Laure Garnier ; Robert Pick ; Julien Montorfani ; Mengzhu Sun ; Dale Brighouse ; Nicolas Liaudet ; Thomas Kammertoens ; Thomas Blankenstein ; Nicolas Page ; Jeremiah Bernier-Latamani ; Ngoc Lan Tran ; Tatiana V. Petrova ; Doron Merkler ; Christoph Scheiermann ; Stéphanie Hugues

Tumor-associated lymphatic vessels promote metastasis and regulate antitumor immune responses. Here, we assessed the impact of cytotoxic T cells on the local lymphatic vasculature and concomitant tumor dissemination during an antitumor response. Interferon-

Menée à partir d'échantillons de sang, de carcinomes rénaux à cellules claires et de tissus adjacents, cette étude analyse, à l'échelle de la cellule, l'évolution des caractéristiques transcriptomiques et épigénétiques des lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur

A single-cell map of dynamic chromatin landscapes of immune cells in renal cell carcinoma

Kourtis, Nikos ; Wang, Qingqing ; Wang, Bei ; Oswald, Erin ; Adler, Christina ; Cherravuru, Samvitha ; Malahias, Evangelia ; Zhang, Lance ; Golubov, Jacquelynn ; Wei, Qiaozhi ; Lemus, Samantha ; Ni, Min ; Ding, Yueming ; Wei, Yi ; Atwal, Gurinder S. ; Thurston, Gavin ; Macdonald, Lynn E. ; Murphy, Andrew J. ; Dhanik, Ankur ; Sleeman, Matthew A. ; Tykodi, Scott S. ; Skokos, Dimitris

A complete chart of the chromatin regulatory elements of immune cells in patients with cancer and their dynamic behavior is necessary to understand the developmental fates and guide therapeutic strategies. Here, we map the single-cell chromatin landscape of immune cells from blood, normal tumor-adjacent kidney tissue and malignant tissue from patients with early-stage clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). We catalog the T cell states dictated by tissue-specific and [...]

Menée à partir de l'analyse génomique d'échantillons tumoraux provenant de 95 patientes ayant développé un carcinome canalaire in situ puis une tumeur mammaire invasive, cette étude met en évidence une relation clonale entre la lésion cancéreuse initiale et la lésion cancéreuse infiltrante

Genomic analysis defines clonal relationships of ductal carcinoma in situ and recurrent invasive breast cancer

Lips, Esther H. ; Kumar, Tapsi ; Megalios, Anargyros ; Visser, Lindy L. ; Sheinman, Michael ; Fortunato, Angelo ; Shah, Vandna ; Hoogstraat, Marlous ; Sei, Emi ; Mallo, Diego ; Roman-Escorza, Maria ; Ahmed, Ahmed A. ; Xu, Mingchu ; van den Belt-Dusebout, Alexandra W. ; Brugman, Wim ; Casasent, Anna K. ; Clements, Karen ; Davies, Helen R. ; Fu, Liping ; Grigoriadis, Anita ; Hardman, Timothy M. ; King, Lorraine M. ; Krete, Marielle ; Kristel, Petra ; de Maaker, Michiel ; Maley, Carlo C. ; Marks, Jeffrey R. ; Menegaz, Brian A. ; Mulder, Lennart ; Nieboer, Frank ; Nowinski, Salpie ; Pinder, Sarah ; Quist, Jelmar ; Salinas-Souza, Carolina ; Schaapveld, Michael ; Schmidt, Marjanka K. ; Shaaban, Abeer M. ; Shami, Rana ; Sridharan, Mathini ; Zhang, John ; Stobart, Hilary ; Collyar, Deborah ; Nik-Zainal, Serena ; Wessels, Lodewyk F. A. ; Hwang, E. Shelley ; Navin, Nicholas E. ; Futreal, P. Andrew ; Jonkers, Jos ; Jacco, ; Behbod, Fariba ; Rea, Daniel ; Bhattacharjee, Proteeti ; Pinto, Donna ; Verschuur, Ellen ; van Oirsouw, Marja ; Thompson, Alastair M. ; Wesseling, Jelle ; Sawyer, Elinor J. ; Grand Challenge, Precision Consortium

Ductal carcinoma in situ (DCIS) is the most common form of preinvasive breast cancer and, despite treatment, a small fraction (5–10%) of DCIS patients develop subsequent invasive disease. A fundamental biologic question is whether the invasive disease arises from tumor cells in the initial DCIS or represents new unrelated disease. To address this question, we performed genomic analyses on the initial DCIS lesion and paired invasive recurrent tumors in 95 patients together with single-cell DNA [...]

Menée à partir du séquençage profond de l'ARN de cellules progénitrices de glioblastomes et de cellules tumorales puis menée à l'aide d'algorithmes d'apprentissage automatique, cette étude analyse l'origine cellulaire des glioblastomes

Neural network learning defines glioblastoma features to be of neural crest perivascular or radial glia lineages

Yizhou Hu ; Yiwen Jiang ; Jinan Behnan ; Mariana Messias Ribeiro ; Chrysoula Kalantzi ; Ming-Dong Zhang ; Daohua Lou ; Martin Häring ; Nilesh Sharma ; Satoshi Okawa ; Antonio Del Sol ; Igor Adameyko ; Mikael Svensson ; Oscar Persson ; Patrik Ernfors

Glioblastoma is believed to originate from nervous system cells; however, a putative origin from vessel-associated progenitor cells has not been considered. We deeply single-cell RNA–sequenced glioblastoma progenitor cells of 18 patients and integrated 710 bulk tumors and 73,495 glioma single cells of 100 patients to determine the relation of glioblastoma cells to normal brain cell types. A novel neural network–based projection of the developmental trajectory of normal brain cells uncovered two [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons de tissus sains et de tissus tumoraux issus de méninges d'origine humaine, cette étude analyse le rôle structurel de la sous-unité SMARCE1 du noyau du complexe mSWI//SNF et démontre que les cellules de méningiomes à cellules claires présentant une déficience de l'expression de SMARCE1 sont sensibles aux perturbations de la forme non canonique du complexe BAF

SMARCE1 deficiency generates a targetable mSWI/SNF dependency in clear cell meningioma

St. Pierre, Roodolph ; Collings, Clayton K. ; Samé Guerra, Daniel D. ; Widmer, Christian J. ; Bolonduro, Olubusayo ; Mashtalir, Nazar ; Sankar, Akshay ; Liang, Yu ; Bi, Wenya Linda ; Gerkes, Erica H. ; Ramesh, Vijaya ; Qi, Jun ; Smith, Miriam J. ; Meredith, David M. ; Kadoch, Cigall

Mammalian SWI/SNF (mSWI/SNF) ATP-dependent chromatin remodeling complexes establish and maintain chromatin accessibility and gene expression, and are frequently perturbed in cancer. Clear cell meningioma (CCM), an aggressive tumor of the central nervous system, is uniformly driven by loss of SMARCE1, an integral subunit of the mSWI/SNF core. Here, we identify a structural role for SMARCE1 in selectively stabilizing the canonical BAF (cBAF) complex core–ATPase module interaction. In CCM, cBAF [...]

Cet article présente un modèle microfluidique de glioblastome multiforme humain vascularisé, obtenu à partir d'une tumeur sphéroïde, de cellules endothéliales humaines, d'astrocytes et de péricytes, pour évaluer la capacité de nanoparticules thérapeutiques à traverser la barrière hémato-encéphalique

A predictive microfluidic model of human glioblastoma to assess trafficking of blood–brain barrier-penetrant nanoparticles

Joelle P. Straehla ; Cynthia Hajal ; Hannah C. Safford ; Giovanni S. Offeddu ; Natalie Boehnke ; Tamara G. Dacoba ; Jeffrey Wyckoff ; Roger D. Kamm ; Paula T. Hammond

The blood–brain barrier represents a significant challenge for the treatment of high-grade gliomas, and our understanding of drug transport across this critical biointerface remains limited. To advance preclinical therapeutic development for gliomas, there is an urgent need for predictive in vitro models with realistic blood–brain-barrier vasculature. Here, we report a vascularized human glioblastoma multiforme (GBM) model in a microfluidic device that accurately recapitulates brain tumor [...]