Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules souches intestinales avec mutation du gène APC concurrencent les cellules souches non mutées et favorisent l'initiation tumorale

Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation

van Neerven, Sanne M. ; de Groot, Nina E. ; Nijman, Lisanne E. ; Scicluna, Brendon P. ; van Driel, Milou S. ; Lecca, Maria C. ; Warmerdam, Daniël O. ; Kakkar, Vaishali ; Moreno, Leandro F. ; Vieira Braga, Felipe A. ; Sanches, Delano R. ; Ramesh, Prashanthi ; ten Hoorn, Sanne ; Aelvoet, Arthur S. ; van Boxel, Marouska F. ; Koens, Lianne ; Krawczyk, Przemek M. ; Koster, Jan ; Dekker, Evelien ; Medema, Jan Paul ; Winton, Douglas J. ; Bijlsma, Maarten F. ; Morrissey, Edward ; Léveillé, Nicolas ; Vermeulen, Louis

A delicate equilibrium of WNT agonists and antagonists in the intestinal stem cell (ISC) niche is critical to maintaining the ISC compartment, as it accommodates the rapid renewal of the gut lining. Disruption of this balance by mutations in the tumour suppressor gene APC, which are found in approximately 80% of all human colon cancers, leads to unrestrained activation of the WNT pathway1,2. It has previously been established that Apc-mutant cells have a competitive advantage over wild-type [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de gliome du nerf optique induit par des mutations du gène suppresseur de tumeur NF1, cette étude met en évidence le rôle de l'activité neuronale dans le développement de ce type de tumeur

NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic glioma

Pan, Yuan ; Hysinger, Jared D. ; Barron, Tara ; Schindler, Nicki F. ; Cobb, Olivia ; Guo, Xiaofan ; Yalçın, Belgin ; Anastasaki, Corina ; Mulinyawe, Sara B. ; Ponnuswami, Anitha ; Scheaffer, Suzanne ; Ma, Yu ; Chang, Kun-Che ; Xia, Xin ; Toonen, Joseph A. ; Lennon, James J. ; Gibson, Erin M. ; Huguenard, John R. ; Liau, Linda M. ; Goldberg, Jeffrey L. ; Monje, Michelle ; Gutmann, David H.

Neurons have recently emerged as essential cellular constituents of the tumour microenvironment, and their activity has been shown to increase the growth of a diverse number of solid tumours1. Although the role of neurons in tumour progression has previously been demonstrated2, the importance of neuronal activity to tumour initiation is less clear—particularly in the setting of cancer predisposition syndromes. Fifteen per cent of individuals with the neurofibromatosis 1 (NF1) cancer [...]

Menée à l'aide d'échantillons biopsiques de lymphomes diffus à grandes cellules B, de données du projet "The Cancer Genome Atlas" et de modèles murins, cette étude identifie des mécanismes génétiques impliqués dans l'altération des antigènes HLA de classe I et l'échappement des cellules cancéreuses au système immunitaire

Genetic mechanisms of HLA-I loss and immune escape in diffuse large B cell lymphoma

Fangazio, Marco ; Ladewig, Erik ; Gomez, Karen ; Garcia-Ibanez, Laura ; Kumar, Rahul ; Teruya-Feldstein, Julie ; Rossi, Davide ; Filip, Ioan ; Pan-Hammarström, Qiang ; Inghirami, Giorgio ; Boldorini, Renzo ; Ott, German ; Staiger, Annette M. ; Chapuy, Björn ; Gaidano, Gianluca ; Bhagat, Govind ; Basso, Katia ; Rabadan, Raul ; Pasqualucci, Laura ; Dalla-Favera, Riccardo

Fifty percent of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) evade immune-surveillance via somatic genetic lesions abrogating the expression of the class I major histocompatibility complex (MHC-I) complex on the cell surface, thus preventing the presentation of tumor neoantigens to the immune system. The results herein significantly extend these findings by showing that an additional 40% of DLBCL cases, despite expressing MHC-I, carry monoallelic HLA-I genetic alterations that limit the repertoire of [...]

Menée sur des cellules d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'oncoprotéine KRAS, via la voie de signalisation RSK1/NF1, inhibe la signalisation de la protéine RAS non mutée

Oncogenic KRAS engages an RSK1/NF1 pathway to inhibit wild-type RAS signaling in pancreatic cancer

Cheng, Derek K. ; Oni, Tobiloba E. ; Thalappillil, Jennifer S. ; Park, Youngkyu ; Ting, Hsiu-Chi ; Alagesan, Brinda ; Prasad, Nadia V. ; Addison, Kenneth ; Rivera, Keith D. ; Pappin, Darryl J. ; Van Aelst, Linda ; Tuveson, David A.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a lethal malignancy with limited treatment options. Although activating mutations of the KRAS GTPase are the predominant dependency present in >90% of PDAC patients, targeting KRAS mutants directly has been challenging in PDAC. Similarly, strategies targeting known KRAS downstream effectors have had limited clinical success due to feedback mechanisms, alternate pathways, and dose-limiting toxicities in normal tissues. Therefore, identifying additional [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer colorectal et à l'aide de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la galectine-1, en agissant sur les lymphocytes T régulateurs CD8+, favorise l'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral

Galectin-1 fosters an immunosuppressive microenvironment in colorectal cancer by reprogramming CD8+ regulatory T cells

Cagnoni, Alejandro J. ; Giribaldi, María Laura ; Blidner, Ada G. ; Cutine, Anabela M. ; Gatto, Sabrina G. ; Morales, Rosa M. ; Salatino, Mariana ; Abba, Martín C. ; Croci, Diego O. ; Mariño, Karina V. ; Rabinovich, Gabriel A.

Colorectal cancer (CRC) represents the third most common malignancy and the second leading cause of cancer-related deaths worldwide. Although immunotherapy has taken center stage in mainstream oncology, it has shown limited clinical efficacy in CRC, generating an urgent need for discovery of new biomarkers and potential therapeutic targets. Galectin-1 (Gal-1), an endogenous glycan-binding protein, induces tolerogenic programs and contributes to tumor cell evasion of immune responses. Here, we [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules étoilées hépatiques suppriment la dormance, entretenue par les cellules NK, des cellules cancéreuses ayant pour origine une tumeur mammaire

Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy

Correia, Ana Luísa ; Guimaraes, Joao C. ; Auf der Maur, Priska ; De Silva, Duvini ; Trefny, Marcel P. ; Okamoto, Ryoko ; Bruno, Sandro ; Schmidt, Alexander ; Mertz, Kirsten ; Volkmann, Katrin ; Terracciano, Luigi ; Zippelius, Alfred ; Vetter, Marcus ; Kurzeder, Christian ; Weber, Walter Paul ; Bentires-Alj, Mohamed

The persistence of undetectable disseminated tumour cells (DTCs) after primary tumour resection poses a major challenge to effective cancer treatment1–3. These enduring dormant DTCs are seeds of future metastases, and the mechanisms that switch them from dormancy to outgrowth require definition. Because cancer dormancy provides a unique therapeutic window for preventing metastatic disease, a comprehensive understanding of the distribution, composition and dynamics of reservoirs of dormant DTCs [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome épidermoïde de la cavité buccale, d'échantillons tumoraux et d'échantillons de tissus sains, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel un niveau d'expression élevé de la protéine USPX9 favorise le développement tumoral via la stabilisation de la protéine MCL-1, puis démontre une association entre cette expression et un pronostic défavorable

Elevated USP9X drives early-to-late-stage oral tumorigenesis via stabilisation of anti-apoptotic MCL-1 protein and impacts outcome in oral cancers

Sulkshane, Prasad ; Pawar, Sagar N. ; Waghole, Rohit ; Pawar, Sushil S. ; Rajput, Priyanka ; Uthale, Abhay ; Oak, Swapnil ; Kalkar, Prajakta ; Wani, Harshada ; Patil, Rahul ; Nair, Sudhir ; Rane, Pallavi ; Teni, Tanuja

Background : Overexpression of anti-apoptotic MCL-1 protein in oral squamous cell carcinoma (OSCC) is linked to disease progression, therapy resistance and poor outcome. Despite its characteristic short half-life owing to ubiquitin–proteasome-dependent degradation, oral tumours frequently show elevated MCL-1 protein expression. Hence, we investigated the role of deubiquitinase USP9X in stabilising MCL-1 protein and its contribution to oral tumorigenesis. Methods : Expression of MCL-1 and USP9X [...]

Cet article analyse le rôle de la protéine BAG3 dans les tumeurs gynécologiques

An emerging role for BAG3 in gynaecological malignancies

De Marco, Margot ; Falco, Antonia ; Iaccarino, Roberta ; Raffone, Antonio ; Mollo, Antonio ; Guida, Maurizio ; Rosati, Alessandra ; Chetta, Massimiliano ; Genovese, Giovanni ; De Caro, Francesco ; Capunzo, Mario ; Turco, Maria Caterina ; Uversky, Vladimir N. ; Marzullo, Liberato

BAG3, a member of the BAG family of co-chaperones, is a multidomain protein with a role in several cellular processes, including the control of apoptosis, autophagy and cytoskeletal dynamics. The expression of bag3 is negligible in most cells but can be induced by stress stimuli or malignant transformation. In some tumours, BAG3 has been reported to promote cell survival and resistance to therapy. The expression of BAG3 has been documented in ovarian, endometrial and cervical cancers, and [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de xénogreffes sur des modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un mésothéliome pleural malin, cette étude met en évidence le rôle de la déméthylase KDM4A dans la croissance tumorale et identifie des approches thérapeutiques possibles

Essential role of the histone lysine demethylase KDM4A in the biology of malignant pleural mesothelioma (MPM)

Lapidot, Moshe ; Case, Abigail E. ; Weisberg, Ellen L. ; Meng, Chengcheng ; Walker, Sarah R. ; Garg, Swati ; Ni, Wei ; Podar, Klaus ; Hung, Yin P. ; Carrasco, Ruben D. ; Knott, Aine ; Gokhale, Prafulla C. ; Sharma, Sunil ; Pozhitkov, Alex ; Kulkarni, Prakash ; Frank, David A. ; Salgia, Ravi ; Griffin, James D. ; Saladi, Srinivas V. ; Bueno, Raphael ; Sattler, Martin

Background : Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a highly aggressive cancer with a dismal prognosis. There is increasing interest in targeting chromatin regulatory pathways in difficult-to-treat cancers. In preliminary studies, we found that KDM4A (lysine-specific histone demethylase 4) was overexpressed in MPM. Methods : KDM4A protein expression was determined by immunohistochemistry or immunoblotting. Functional inhibition of KDM4A by targeted knockdown and small molecule drugs was [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du côlon ainsi que d'échantillons d'adénocarcinomes colorectaux, d'adénomes et de tissus sains, cette étude met en évidence une corrélation entre des modifications de régions amplificatrices de la chromatine et la progression tumorale puis identifie des stratégies thérapeutiques combinatoires spécifiques

Chromatin state dynamics confers specific therapeutic strategies in enhancer subtypes of colorectal cancer

Orouji, Elias ; Raman, Ayush T. ; Singh, Anand K. ; Sorokin, Alexey ; Arslan, Emre ; Ghosh, Archit K. ; Schulz, Jonathan ; Terranova, Christopher ; Jiang, Shan ; Tang, Ming ; Maitituoheti, Mayinuer ; Callahan, Scot C. ; Barrodia, Praveen ; Tomczak, Katarzyna ; Jiang, Yingda ; Jiang, Zhiqin ; Davis, Jennifer S. ; Ghosh, Sukhen ; Lee, Hey Min ; Reyes-Uribe, Laura ; Chang, Kyle ; Liu, Yusha ; Chen, Huiqin ; Azhdarinia, Ali ; Morris, Jeffrey ; Vilar, Eduardo ; Carmon, Kendra S. ; Kopetz, Scott E. ; Rai, Kunal

Objective : Enhancer aberrations are beginning to emerge as a key epigenetic feature of colorectal cancers (CRC), however, a comprehensive knowledge of chromatin state patterns in tumour progression, heterogeneity of these patterns and imparted therapeutic opportunities remain poorly described. Design : We performed comprehensive epigenomic characterisation by mapping 222 chromatin profiles from 69 samples (33 colorectal adenocarcinomas, 4 adenomas, 21 matched normal tissues and 11 colon cancer [...]