Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine TIM-3 restreint l'immunité anti-tumorale en régulant l'activation de l'inflammasome

TIM-3 restrains anti-tumour immunity by regulating inflammasome activation

Dixon, Karen O. ; Tabaka, Marcin ; Schramm, Markus A. ; Xiao, Sheng ; Tang, Ruihan ; Dionne, Danielle ; Anderson, Ana C. ; Rozenblatt-Rosen, Orit ; Regev, Aviv ; Kuchroo, Vijay K.

T cell immunoglobulin and mucin-containing molecule 3 (TIM-3), first identified as a molecule expressed on interferon-γ producing T cells1, is emerging as an important immune-checkpoint molecule, with therapeutic blockade of TIM-3 being investigated in multiple human malignancies. Expression of TIM-3 on CD8+ T cells in the tumour microenvironment is considered a cardinal sign of T cell dysfunction; however, TIM-3 is also expressed on several other types of immune cell, confounding [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence le rôle de mutations faux-sens du gène TP53 dans le développement d'une fibrose tumorale et d'un microenvironnement immunosupresseur

TP53 missense mutations in PDAC are associated with enhanced fibrosis and an immunosuppressive microenvironment

Maddalena, Martino ; Mallel, Giuseppe ; Nataraj, Nishanth Belugali ; Shreberk-Shaked, Michal ; Hassin, Ori ; Mukherjee, Saptaparna ; Arandkar, Sharathchandra ; Rotkopf, Ron ; Kapsack, Abby ; Lambiase, Giuseppina ; Pellegrino, Bianca ; Ben-Isaac, Eyal ; Golani, Ofra ; Addadi, Yoseph ; Hajaj, Emma ; Eilam, Raya ; Straussman, Ravid ; Yarden, Yosef ; Lotem, Michal ; Oren, Moshe

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly lethal cancer, which is presently refractory to all available therapeutic strategies. PDAC tumors are characterized by a high degree of fibrosis, believed to be a major contributor to their therapy resistance. Mutations in theTP53 tumor suppressor gene are very frequent in PDAC. We now report that TP53 missense mutations, which lead to production of mutant p53 proteins, increase the extent of fibrosis and reduce the infiltration of cytotoxic [...]

Menée à partir du séquençage de l'ARN de macrophages et de monocytes provenant d'échantillons tumoraux et d'échantillons pulmonaires non cancéreux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules et menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle protumoral des macrophages résidant dans les tissus pulmonaires

Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells

Casanova-Acebes, María ; Dalla, Erica ; Leader, Andrew M. ; LeBerichel, Jessica ; Nikolic, Jovan ; Morales, Blanca M. ; Brown, Markus ; Chang, Christie ; Troncoso, Leanna ; Chen, Steven T. ; Sastre-Perona, Ana ; Park, Matthew D. ; Tabachnikova, Alexandra ; Dhainaut, Maxime ; Hamon, Pauline ; Maier, Barbara ; Sawai, Catherine M. ; Agulló-Pascual, Esperanza ; Schober, Markus ; Brown, Brian D. ; Reizis, Boris ; Marron, Thomas ; Kenigsberg, Ephraim ; Moussion, Christine ; Benaroch, Philippe ; Aguirre-Ghiso, Julio A. ; Merad, Miriam

Macrophages have a key role in shaping the tumour microenvironment (TME), tumour immunity and response to immunotherapy, which makes them an important target for cancer treatment1,2. However, modulating macrophages has proved extremely difficult, as we still lack a complete understanding of the molecular and functional diversity of the tumour macrophage compartment. Macrophages arise from two distinct lineages. Tissue-resident macrophages self-renew locally, independent of adult [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la GMP-AMP cyclique synthase limite le développement d'un cancer du côlon en protégeant l'intégrité de la barrière intestinale

cGAS restricts colon cancer development by protecting intestinal barrier integrity

Hu, Shuiqing ; Fang, Yan ; Chen, Xiang ; Cheng, Tianlei ; Zhao, Miaoqing ; Du, Mingjian ; Li, Tuo ; Li, Minghao ; Zeng, Zhiqun ; Wei, Yonglong ; Gu, Zhimin ; Zhang, Conggang ; Sun, Lijun ; Chen, Zhijian J.

Intestinal barrier plays a key role in maintaining organismal health. Here we find cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase (cGAS) deficiency compromises intestinal epithelial barrier and exacerbates inflammation. cGAS-deficient mice were highly susceptible to colitis-associated colon cancer (CAC) but not sporadic colon cancer. Surprisingly, the role of cGAS in this process appears to be independent of stimulator of interferon genes (STING)-induced type I interferon [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer mammaire et du traçage de cellules, cette étude met en évidence un lien entre la perte de l'expression du récepteur ER alpha et l'apparition d'un sous-type de cancer du sein agressif

Cell lineage tracing links ERalpha loss in Erbb2-positive breast cancers to the arising of a highly aggressive breast cancer subtype

Ding, Yunfeng ; Liu, Yonghong ; Lee, Dong-Kee ; Tong, Zhangwei ; Yu, Xiaobin ; Li, Yi ; Xu, Yong ; Lanz, Rainer B. ; O’Malley, Bert W. ; Xu, Jianming

HER2+ breast cancers (BrCs) are heterogeneous, but they are treated as a single type. Using a mouse model with Erbb2 (the rodent homolog of HER2)-induced BrC and cell lineage-tracing capacity, we found that ERα+Erbb2+ cancer cells proliferate slowly and are nonmetastatic but then progressively lose ERα expression to become fast proliferating and highly metastatic ERα−Erbb2+ cancer cells. ERα−Erbb2+ cancer cells with an ERα− origin proliferate fast, but they metastasize weakly. These findings [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle du métabolisme du tryptophane dans l'immunosuppression induite par les gliomes présentant une mutation de l'isocitrate déshydrogénase

Tryptophan metabolism drives dynamic immunosuppressive myeloid states in IDH-mutant gliomas

Friedrich, Mirco ; Sankowski, Roman ; Bunse, Lukas ; Kilian, Michael ; Green, Edward ; Ramallo Guevara, Carina ; Pusch, Stefan ; Poschet, Gernot ; Sanghvi, Khwab ; Hahn, Markus ; Bunse, Theresa ; Münch, Philipp ; Gegner, Hagen M. ; Sonner, Jana K. ; von Landenberg, Anna ; Cichon, Frederik ; Aslan, Katrin ; Trobisch, Tim ; Schirmer, Lucas ; Abu-Sammour, Denis ; Kessler, Tobias ; Ratliff, Miriam ; Schrimpf, Daniel ; Sahm, Felix ; Hopf, Carsten ; Heiland, Dieter H. ; Schnell, Oliver ; Beck, Jürgen ; Böttcher, Chotima ; Fernandez-Zapata, Camila ; Priller, Josef ; Heiland, Sabine ; Gutcher, Ilona ; Quintana, Francisco J. ; von Deimling, Andreas ; Wick, Wolfgang ; Prinz, Marco ; Platten, Michael

The dynamics and phenotypes of intratumoral myeloid cells during tumor progression are poorly understood. Here we define myeloid cellular states in gliomas by longitudinal single-cell profiling and demonstrate their strict control by the tumor genotype: in isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant tumors, differentiation of infiltrating myeloid cells is blocked, resulting in an immature phenotype. In late-stage gliomas, monocyte-derived macrophages drive tolerogenic alignment of the [...]

Menée à l'aide de deux lignées cellulaires de neuroblastome, d'échantillons tumoraux et de trois séries de données transcriptionnelles, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le récepteur FOXR2 stabilise la protéine MYCN et révèle une association entre l'expression de FOXR2 et un pronostic défavorable

FOXR2 Stabilizes MYCN Protein and Identifies Non–MYCN-Amplified Neuroblastoma Patients With Unfavorable Outcome

Schmitt-Hoffner, Felix ; van Rijn, Sjoerd ; Toprak, Umut H. ; Mauermann, Monika ; Rosemann, Felix ; Heit-Mondrzyk, Anke ; Hübner, Jens-Martin ; Camgöz, Aylin ; Hartlieb, Sabine ; Pfister, Stefan M. ; Henrich, Kai-Oliver ; Westermann, Frank ; Kool, Marcel

PURPOSE : Clinical outcomes of patients with neuroblastoma range from spontaneous tumor regression to fatality. Hence, understanding the mechanisms that cause tumor progression is crucial for the treatment of patients. In this study, we show that FOXR2 activation identifies a subset of neuroblastoma tumors with unfavorable outcome and we investigate the mechanism how FOXR2 relates to poor outcome in patients. MATERIALS AND METHODS : We analyzed three independent transcriptional data sets of in [...]

Menée à partir de données de séquençage à l'échelle d'une seule cellule, cette étude analyse les caractéristiques du microenvironnement immunitaire de plusieurs types de tumeur et présente le développement d'un portail permettant de fournir notamment des informations sur la composition cellulaire du microenvironnement et les interactions entre les cellules

Single-cell analysis of the pan-cancer immune microenvironment and scTIME portal

Hong, Fang ; Meng, Qianqian ; Zhang, Weiyu ; Zheng, Ruiqin ; Li, Xiaoyun ; Cheng, Tao ; Hu, Deqing ; Gao, Xin

Single-cell sequencing opens a new era for the investigation of tumor immune microenvironments (TIMEs). However, at single-cell resolution, a pan-cancer analysis that addresses the identity and diversity of TIMEs is lacking. Here, we first built a pan-cancer single-cell reference of TIMEs with refined sub-cell types and recognized new cell type-specific transcription factors. We then presented a pan-cancer view of the common features of the TIME and compared the variation of each immune cell [...]