Menée à partir de l'analyse du génome entier de cellules cancéreuses issues de patients pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë et menée à l'aide d'un modèle mathématique, cette étude met en évidence une relation entre des modifications épigénétiques et l'expression de gènes impliqués dans des translocations chromosomiques

Converging genetic and epigenetic drivers of paediatric acute lymphoblastic leukaemia identified by an information-theoretic analysis

Koldobskiy, Michael A. ; Jenkinson, Garrett ; Abante, Jordi ; Rodriguez DiBlasi, Varenka A. ; Zhou, Weiqiang ; Pujadas, Elisabet ; Idrizi, Adrian ; Tryggvadottir, Rakel ; Callahan, Colin ; Bonifant, Challice L. ; Rabin, Karen R. ; Brown, Patrick A. ; Ji, Hongkai ; Goutsias, John ; Feinberg, Andrew P.

In cancer, linking epigenetic alterations to drivers of transformation has been difficult, in part because DNA methylation analyses must capture epigenetic variability, which is central to tumour heterogeneity and tumour plasticity. Here, by conducting a comprehensive analysis, based on information theory, of differences in methylation stochasticity in samples from patients with paediatric acute lymphoblastic leukaemia (ALL), we show that ALL epigenomes are stochastic and marked by increased [...]

Cet article analyse la relation entre le métabolisme cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse dans les cancers

Towards decoding the coupled decision-making of metabolism and epithelial-to-mesenchymal transition in cancer

Jia, Dongya ; Park, Jun Hyoung ; Kaur, Harsimran ; Jung, Kwang Hwa ; Yang, Sukjin ; Tripathi, Shubham ; Galbraith, Madeline ; Deng, Youyuan ; Jolly, Mohit Kumar ; Kaipparettu, Benny Abraham ; Onuchic, José N. ; Levine, Herbert

Cancer cells have the plasticity to adjust their metabolic phenotypes for survival and metastasis. A developmental programme known as epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) plays a critical role during metastasis, promoting the loss of polarity and cell–cell adhesion and the acquisition of motile, stem-cell characteristics. Cells undergoing EMT or the reverse mesenchymal-to-epithelial transition (MET) are often associated with metabolic changes, as the change in phenotype often correlates [...]

Menée à l'aide de cultures de cellules de cancer de la prostate et de neurosphères issues de glioblastomes, cette étude met en évidence le rôle de l'ADN extrachromosomique circulaire dans l'amplification de la transcription des gènes de l'ADN chromosomique et la progression tumorale

Oncogenic extrachromosomal DNA functions as mobile enhancers to globally amplify chromosomal transcription

Zhu, Yanfen ; Gujar, Amit D. ; Wong, Chee-Hong ; Tjong, Harianto ; Ngan, Chew Yee ; Gong, Liang ; Chen, Yi-An ; Kim, Hoon ; Liu, Jihe ; Li, Meihong ; Mil-Homens, Adam ; Maurya, Rahul ; Kuhlberg, Chris ; Sun, Fanyue ; Yi, Eunhee ; deCarvalho, Ana C. ; Ruan, Yijun ; Verhaak, Roel G. W. ; Wei, Chia-Lin

Extrachromosomal, circular DNA (ecDNA) is emerging as a prevalent yet less characterized oncogenic alteration in cancer genomes. We leverage ChIA-PET and ChIA-Drop chromatin interaction assays to characterize genome-wide ecDNA-mediated chromatin contacts that impact transcriptional programs in cancers. ecDNAs in glioblastoma patient-derived neurosphere and prostate cancer cell cultures are marked by widespread intra-ecDNA and genome-wide chromosomal interactions. ecDNA-chromatin contact foci [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux, d'un modèle murin et de données transcriptomiques portant sur des patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude met en évidence le rôle du facteur de transcription GATA6, des facteurs nucléaires HNFs et de la protéine delta

A GATA6-centred gene regulatory network involving HNFs and deltaNp63 controls plasticity and immune escape in pancreatic cancer

Kloesch, Bernhard ; Ionasz, Vivien ; Paliwal, Sumit ; Hruschka, Natascha ; Martinez de Villarreal, Jaime ; Ollinger, Rupert ; Mueller, Sebastian ; Dienes, Hans Peter ; Schindl, Martin ; Gruber, Elisabeth S. ; Stift, Judith ; Herndler-Brandstetter, Dietmar ; Lomberk, Gwen A. ; Seidler, Barbara ; Saur, Dieter ; Rad, Roland ; Urrutia, Raul A. ; Real, Francisco X. ; Martinelli, Paola

Objective : Molecular taxonomy of tumours is the foundation of personalised medicine and is becoming of paramount importance for therapeutic purposes. Four transcriptomics-based classification systems of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) exist, which consistently identified a subtype of highly aggressive PDACs with basal-like features, including

Menée à l'aide de modèles murins de glioblastome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules tumorales, via un processus épigénétique d'immuno-édition, acquièrent un programme transcriptionnel qui favorise l'échappement de la tumeur au système immunitaire

Glioblastomas acquire myeloid-affiliated transcriptional programs via epigenetic immunoediting to elicit immune evasion

Gangoso, Ester ; Southgate, Benjamin ; Bradley, Leanne ; Rus, Stefanie ; Galvez-Cancino, Felipe ; McGivern, Niamh ; Güç, Esra ; Kapourani, Chantriolnt-Andreas ; Byron, Adam ; Ferguson, Kirsty M. ; Alfazema, Neza ; Morrison, Gillian ; Grant, Vivien ; Blin, Carla ; Sou, IengFong ; Marques-Torrejon, Maria Angeles ; Conde, Lucia ; Parrinello, Simona ; Herrero, Javier ; Beck, Stephan ; Brandner, Sebastian ; Brennan, Paul M. ; Bertone, Paul ; Pollard, Jeffrey W. ; Quezada, Sergio A. ; Sproul, Duncan ; Frame, Margaret C. ; Serrels, Alan ; Pollard, Steven M.

Glioblastoma multiforme (GBM) is an aggressive brain tumor for which current immunotherapy approaches have been unsuccessful. Here, we explore the mechanisms underlying immune evasion in GBM. By serially transplanting GBM stem cells (GSCs) into immunocompetent hosts, we uncover an acquired capability of GSCs to escape immune clearance by establishing an enhanced immunosuppressive tumor microenvironment. Mechanistically, this is not elicited via genetic selection of tumor subclones, but through [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes d'adénocarcinome gastrique sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte du domaine protéique ARID1A active l'expression du facteur de transcription SOX9 ainsi que la signalisation de la kinase mTOR

Loss of ARID1A activates mTOR signaling and SOX9 in gastric adenocarcinoma—rationale for targeting ARID1A deficiency

Dong, Xiaochuan ; Song, Shumei ; Li, Yuan ; Fan, Yibo ; Wang, Lulu ; Wang, Ruiping ; Huo, Longfei ; Scott, Ailing ; Xu, Yan ; Pizzi, Melissa Pool ; Ma, Lang ; Wang, Ying ; Jin, Jiangkang ; Zhao, Wei ; Yao, Xiaodan ; Johnson, Randy L. ; Wang, Linghua ; Wang, Zhenning ; Peng, Guang ; Ajani, Jaffer A.

Background : Gastric adenocarcinoma (GAC) is a lethal disease with limited therapeutic options. Genetic alterations in chromatin remodelling gene AT-rich interactive domain 1A (ARID1A) and mTOR pathway activation occur frequently in GAC. Targeting the mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway in unselected patients has failed to show survival benefit. A deeper understanding of GAC might identify a subset that can benefit from mTOR inhibition. Methods : Genomic alterations in ARID1A were [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le complexe ribonucléoprotéique MSL inhibe la capacité proliférative d'une tumeur en augmentant l'instabilité chromosomique

Disruption of the MSL complex inhibits tumour maintenance by exacerbating chromosomal instability

Monserrat, Josep ; Morales Torres, Cristina ; Richardson, Louise ; Wilson, Thomas Stuart ; Patel, Harshil ; Domart, Marie-Charlotte ; Horswell, Stuart ; Song, Ok-Ryul ; Jiang, Ming ; Crawford, Margaret ; Bui, Minh ; Dalal, Yamini ; Scaffidi, Paola

Rewiring of cellular programmes in malignant cells generates cancer-specific vulnerabilities. Here, using an unbiased screening strategy aimed at identifying non-essential genes required by tumour cells to sustain unlimited proliferative capacity, we identify the male-specific lethal (MSL) acetyltransferase complex as a vulnerability of genetically unstable cancers. We find that disruption of the MSL complex and consequent loss of the associated H4K16ac mark do not substantially alter [...]

Cet article présente une nouvelle approche méthodologique pour analyser, à l'échelle de la cellule, les modifications de différentes régions de la chromatine lors de la différenciation cellulaire et la progression tumorale

Single-cell CUT&Tag analysis of chromatin modifications in differentiation and tumor progression

Wu, Steven J. ; Furlan, Scott N. ; Mihalas, Anca B. ; Kaya-Okur, Hatice S. ; Feroze, Abdullah H. ; Emerson, Samuel N. ; Zheng, Ye ; Carson, Kalee ; Cimino, Patrick J. ; Keene, C. Dirk ; Sarthy, Jay F. ; Gottardo, Raphael ; Ahmad, Kami ; Henikoff, Steven ; Patel, Anoop P.

Methods for quantifying gene expression1 and chromatin accessibility2 in single cells are well established, but single-cell analysis of chromatin regions with specific histone modifications has been technically challenging. In this study, we adapted the CUT&Tag method3 to scalable nanowell and droplet-based single-cell platforms to profile chromatin landscapes in single cells (scCUT&Tag) from complex tissues and during the differentiation of human embryonic stem cells. We focused on profiling [...]

Menée à l'aide de modèles murins de mélanome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le récepteur CCRL2 favorise la réponse antitumorale des lymphocytes T via l'amplification de l'activation des macrophages immunostimulateurs induite par le récepteur TLR4

CCRL2 promotes antitumor T-cell immunity via amplifying TLR4-mediated immunostimulatory macrophage activation

Yin, Wei ; Li, Yihong ; Song, Yan ; Zhang, Jiarui ; Wu, Chao ; Chen, Yu ; Miao, Ying ; Lin, Changdong ; Lin, Yuli ; Yan, Dapeng ; Chen, Jianfeng ; He, Rui

Macrophages play a key role in shaping tumor immunity. CCRL2 was originally cloned from LPS-stimulated macrophages; however, whether CCRL2 influences tumor immunity by regulating macrophage function remains unknown. In this study, we identify CCRL2 as a predictive indicator of robust antitumor immunity in human cancers and report the predominant expression of CCLR2 in TAM with immunostimulatory phenotypes. We also reveal the functional role of CCRL2 in potentiating antitumor immunity. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins ainsi que d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales, cette étude analyse l'accès des cellules immunitaires et des cellules cancéreuses au glucose et à la glutamine, évalue la consommation cellulaire de ces nutriments puis examine les mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires privilégient une voie métabolique

Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment

Reinfeld, Bradley I. ; Madden, Matthew Z. ; Wolf, Melissa M. ; Chytil, Anna ; Bader, Jackie E. ; Patterson, Andrew R. ; Sugiura, Ayaka ; Cohen, Allison S. ; Ali, Ahmed ; Do, Brian T. ; Muir, Alexander ; Lewis, Caroline A. ; Hongo, Rachel A. ; Young, Kirsten L. ; Brown, Rachel E. ; Todd, Vera M. ; Huffstater, Tessa ; Abraham, Abin ; O’Neil, Richard T. ; Wilson, Matthew H. ; Xin, Fuxue ; Tantawy, M. Noor ; Merryman, W. David ; Johnson, Rachelle W. ; Williams, Christopher S. ; Mason, Emily F. ; Mason, Frank M. ; Beckermann, Katherine E. ; Vander Heiden, Matthew G. ; Manning, H. Charles ; Rathmell, Jeffrey C. ; Rathmell, W. Kimryn

Cancer cells characteristically consume glucose through Warburg metabolism1, a process that forms the basis of tumour imaging by positron emission tomography (PET). Tumour-infiltrating immune cells also rely on glucose, and impaired immune cell metabolism in the tumour microenvironment (TME) contributes to immune evasion by tumour cells2–4. However, whether the metabolism of immune cells is dysregulated in the TME by cell-intrinsic programs or by competition with cancer cells for limited [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les exercices physiques sensibilisent les cellules cancéreuses aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et améliorent le contrôle de la tumeur en augmentant l'infiltration tumorale des lymphocytes T CD8+ via la signalisation du récepteur membranaire CXCR3

Exercise training improves tumor control by increasing CD8+ T-cell infiltration via CXCR3 signaling and sensitizes breast cancer to immune checkpoint blockade

Gomes-Santos, Igor L. ; Amoozgar, Zohreh ; Kumar, Ashwin S. ; Ho, William W. ; Roh, Kangsan ; Talele, Nilesh P. ; Curtis, Hannah ; Kawaguchi, Kosuke ; Jain, Rakesh K. ; Fukumura, Dai

The mechanisms behind the antitumor effects of exercise training (ExTr) are not fully understood. Using mouse models of established breast cancer (BC), we examined here the causal role of CD8+ T cells in the benefit acquired from ExTr in tumor control, as well as the ability of ExTr to improve immunotherapy responses. We implanted E0771, EMT6, MMTV-PyMT, and MCa-M3C BC cells orthotopically in wild-type or Cxcr3-/- female mice and initiated intensity-controlled ExTr sessions when tumors reached [...]