Menée à partir d'échantillons de tissus coliques normaux prélevés sur 42 personnes âgées de 11 à 78 ans, dont 15 présentant des antécédents de cancer colorectal, cette étude analyse l'évolution, au cours du vieillissement des tissus, des mutations somatiques de l'ADN des cellules épithéliales

The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells

Lee-Six, Henry ; Olafsson, Sigurgeir ; Ellis, Peter ; Osborne, Robert J. ; Sanders, Mathijs A. ; Moore, Luiza ; Georgakopoulos, Nikitas ; Torrente, Franco ; Noorani, Ayesha ; Goddard, Martin ; Robinson, Philip ; Coorens, Tim H. H. ; O’Neill, Laura ; Alder, Christopher ; Wang, Jingwei ; Fitzgerald, Rebecca C. ; Zilbauer, Matthias ; Coleman, Nicholas ; Saeb-Parsy, Kourosh ; Martincorena, Inigo ; Campbell, Peter J. ; Stratton, Michael R.

The colorectal adenoma–carcinoma sequence has provided a paradigmatic framework for understanding the successive somatic genetic changes and consequent clonal expansions that lead to cancer1. However, our understanding of the earliest phases of colorectal neoplastic changes—which may occur in morphologically normal tissue—is comparatively limited, as for most cancer types. Here we use whole-genome sequencing to analyse hundreds of normal crypts from 42 individuals. Signatures of multiple [...]

Menée sur des drosophiles, cette étude met en évidence le rôle de la protéine transmembranaire Emei dans la régulation de la concentration calcique du réticulum endoplasmique et la tumorigenèse liée à la voie de signalisation Hippo

A novel regulator of ER Ca2+ drives Hippo-mediated tumorigenesis

Ma, Xianjue ; Lu, Jin-Yu ; Moraru, Alexandra ; Teleman, Aurelio A. ; Fang, Jinan ; Qiu, Yue ; Liu, Peng ; Xu, Tian

Calcium ion (Ca2+) is a versatile second messenger that regulates various cellular and physiological functions. However, the in vivo molecular mechanisms by which Ca2+ alterations contribute to tumor growth remain poorly explored. Here we show that Emei is a novel ER Ca2+ regulator that synergizes with RasV12 to induce tumor growth via JNK-mediated Hippo signaling. Emei disruption reduces ER Ca2+ level and subsequently leads to JNK activation and Hippo inactivation. Importantly, genetically [...]

Menée notamment à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la surexpression du récepteur 3 de la sphingosine-1-phosphate favorise le développement d'une leucémie myéloïde aiguë

Enhanced expression of the sphingosine-1-phosphate-receptor-3 causes acute myelogenous leukemia in mice

Vorbach, Samuel ; Gründer, Albert ; Zhou, Fengbiao ; Koellerer, Christoph ; Jutzi, Jonas S. ; Simoni, Manuela ; Riccetti, Laura ; Valk, Peter J. ; Sanders, Mathijs A. ; Müller-Tidow, Carsten ; Nofer, Jerzy-Roch ; Pahl, Heike L. ; Potì, Francesco

Acute myeloid leukemia (AML) carries a 10–100 fold lower mutational burden than other neoplastic entities. Mechanistic explanations for why a low number of mutations suffice to induce leukemogenesis are therefore required. Here we demonstrate that transgenic overexpression of the wild type sphingosine-1-phosphate receptor 3 (S1P3) in murine hematopoietic stem cells is sufficient to induce a transplantable myeloid leukemia. In contrast, S1P3 expression in more mature compartments does not cause [...]

Menée à l'aide d'une xénogreffe de cancer du pancréas sur un modèle murin et menée ex vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'absence d'expression du facteur de transcription HIF1A, en favorisant l'accumulation de glycogène dans les cellules cancéreuses ainsi qu'une réponse inflammatoire, permet la croissance tumorale

Absence of HIF1A leads to glycogen accumulation and an inflammatory response that enables pancreatic tumor growth

Maruggi, Marco ; Layng, Fabiana I. A. L. ; Lemos, Robert ; Garcia, Guillermina ; James, Brian P. ; Sevilla, Monica ; Soldevila, Ferran ; Baaten, Bas J. G. ; de Jong, Petrus R. ; Koh, Mei Yee ; Powis, Garth

Cancer cells respond to hypoxia by upregulating the hypoxia-inducible factor 1

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer colorectal, d'un modèle murin, de 114 échantillons d'ADN circulant et de 134 échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un cancer colorectal, cette étude démontre que la stabilité du facteur de transcription FOXC1, régulé par la protéine kinase p38, est nécessaire au développement de métastases

P38-regulated FOXC1 stability is required for colorectal cancer metastasis

Zhang, Yi ; Liao, Yan ; Chen, Chaoyi ; Sun, Wenjie ; Sun, Xiaohui ; Liu, Yuan ; Xu, Enping ; Lai, Maode ; Zhang, Honghe

Aberrant expression of Forkhead box C1 (FOXC1) promotes tumor metastasis in multiple human malignant tumors. However, the upstream modulating mode and downstream molecular mechanism of FOXC1 in metastasis of colorectal cancer (CRC) remain unclear. Herein, we describe a systematic analysis of FOXC1 expression and prognosis in CRC performed on our clinical data and public databases, which indicated that FOXC1 upregulation in CRC samples was significantly associated with poor prognosis. FOXC1 [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de tissus de sarcome d'Ewing et d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'expression de la ténascine C, induite par l'oncoprotéine EWS-FLI1, favorise la progression tumorale en agissant sur l'ARN non codant MALAT1 via l'activation de la protéine YAP par l'intégrine alpha1bêta5

EWS-FLI1-mediated tenascin-C expression promotes tumour progression by targeting MALAT1 through integrin α5β1-mediated YAP activation in Ewing sarcoma

He, Shaohui ; Huang, Quan ; Hu, Jinbo ; Li, Lei ; Xiao, Yanbin ; Yu, Hongyu ; Han, Zhitao ; Wang, Ting ; Zhou, Wang ; Wei, Haifeng ; Xiao, Jianru

Background : The extracellular matrix has been critically associated with the tumorigenesis and progression of Ewing sarcoma (ES). However, the regulatory and prognostic roles of tenascin-C (TNC) in ES remain unclear. Methods : TNC expression was examined in specimens by immunohistochemistry, and the association of TNC expression with ES patient survival was also analysed. TNC-knockout cell lines were constructed using CRISPR/Cas9 methods. In vitro experiments and in vivo bioluminescent imaging [...]

Menée notamment à partir de l'analyse génomique de 2 520 échantillons de tumeurs solides métastatiques et de tissus sains prélevés sur 2 399 patients, cette étude compare les caractéristiques des mutations génétiques des tumeurs primitives et des tumeurs métastatiques, puis identifie des variants génétiques susceptibles de contribuer à la réponse ou à la résistance thérapeutique

Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours

Priestley, Peter ; Baber, Jonathan ; Lolkema, Martijn P. ; Steeghs, Neeltje ; de Bruijn, Ewart ; Shale, Charles ; Duyvesteyn, Korneel ; Haidari, Susan ; van Hoeck, Arne ; Onstenk, Wendy ; Roepman, Paul ; Voda, Mircea ; Bloemendal, Haiko J. ; Tjan-Heijnen, Vivianne C. G. ; van Herpen, Carla M. L. ; Labots, Mariette ; Witteveen, Petronella O. ; Smit, Egbert F. ; Sleijfer, Stefan ; Voest, Emile E. ; Cuppen, Edwin

Metastatic cancer is a major cause of death and is associated with poor treatment efficacy. A better understanding of the characteristics of late-stage cancer is required to help adapt personalized treatments, reduce overtreatment and improve outcomes. Here we describe the largest, to our knowledge, pan-cancer study of metastatic solid tumour genomes, including whole-genome sequencing data for 2,520 pairs of tumour and normal tissue, analysed at median depths of 106× and 38×, respectively, and [...]