Menée in vitro, in silico et à l'aide de xénogreffes de cancer gastrique sur un modèle murin, cette étude met en évidence l'intérêt des inhibiteurs du récepteur du facteur EGFR pour traiter des cellules cancéreuses résistantes aux anticancéreux et exprimant le variant d'épissage CD44v9

In silico chemical screening identifies epidermal growth factor receptor as a therapeutic target of drug-tolerant CD44v9-positive gastric cancer cells

Mashima, Tetsuo ; Iwasaki, Risa ; Kawata, Naomi ; Kawakami, Ryuhei ; Kumagai, Koshi ; Migita, Toshiro ; Sano, Takeshi ; Yamaguchi, Kensei ; Seimiya, Hiroyuki

Background : Tumours consist of heterogeneous cancer cells and are likely to contain drug-tolerant cell subpopulations, causing early relapse. However, treatment strategies to eliminate these cells have not been established. Methods : We established gastric cancer patient-derived cells (PDCs) to examine the contribution of CD44 splicing variant 9 (CD44v9)-positive cells in gastric cancer drug tolerance. We performed gene expression signature-based in silico screening using JFCR_LinCAGE, our [...]

Cet article passe en revue les études mettant en évidence l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique avec forte instabilité des microsatellites et déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN, analyse les études évaluant l'association entre des biomarqueurs et la réponse immunitaire, puis examine les mécanismes potentiellement liés à la résistance thérapeutique intrinsèque ou acquise

Immune checkpoint inhibitors for the treatment of MSI-H/MMR-D colorectal cancer and a perspective on resistance mechanisms

Sahin, Ibrahim Halil ; Akce, Mehmet ; Alese, Olatunji ; Shaib, Walid ; Lesinski, Gregory B. ; El-Rayes, Bassel ; Wu, Christina

Metastatic colorectal cancer (CRC) with a mismatch repair-deficiency (MMR-D)/microsatellite instability-high (MSI-H) phenotype carries unique characteristics such as increased tumour mutational burden and tumour-infiltrating lymphocytes. Studies have shown a sustained clinical response to immune checkpoint inhibitors with dramatic clinical improvement in patients with MSI-H/MMR-D CRC. However, the observed response rates range between 30% and 50% suggesting the existence of intrinsic resistance [...]

Mené sur 507 patients atteints d'un cancer de l'estomac de stade métastatique (âge moyen : 62,5 ans), cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité d'un traitement par trifluridine tipiracil, selon que les patients ont subi ou non une gastrectomie préalable

Efficacy and Safety of Trifluridine/Tipiracil Treatment in Patients With Metastatic Gastric Cancer Who Had Undergone Gastrectomy: Subgroup Analyses of a Randomized Clinical Trial

Ilson, David H. ; Tabernero, Josep ; Prokharau, Aliaksandr ; Arkenau, Hendrik-Tobias ; Ghidini, Michele ; Fujitani, Kazumasa ; Van Cutsem, Eric ; Thuss-Patience, Peter ; Beretta, Giordano D. ; Mansoor, Wasat ; Zhavrid, Edvard ; Alsina, Maria ; George, Ben ; Catenacci, Daniel ; McGuigan, Sandra ; Makris, Lukas ; Doi, Toshihiko ; Shitara, Kohei

Importance : Trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) treatment has shown clinical benefit in patients with pretreated metastatic gastric cancer or gastroesophageal junction cancer (mGC/GEJC). Patients who have undergone gastrectomy constitute a significant proportion of patients with mGC/GEJC. Objective : To assess the efficacy and safety of FTD/TPI among patients with previously treated mGC/GEJC who had or had not undergone gastrectomy. Design, Setting, and Participants : This preplanned subgroup [...]

Mené sur 38 patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire récidivant, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse objective, et la toxicité d'un traitement combinant nivolumab et bévacizumab par voie intraveineuse

Assessment of Combined Nivolumab and Bevacizumab in Relapsed Ovarian Cancer: A Phase 2 Clinical Trial

Liu, Joyce F. ; Herold, Christina ; Gray, Kathryn P. ; Penson, Richard T. ; Horowitz, Neil ; Konstantinopoulos, Panagiotis A. ; Castro, Cesar M. ; Hill, Sarah J. ; Curtis, Jennifer ; Luo, Weixiu ; Matulonis, Ursula A. ; Cannistra, Stephen A. ; Dizon, Don S.

Importance : To date, single-agent programmed cell death 1 protein 1 (PD-1)/programmed death ligand 1 (PD-L1) immune checkpoint blockade has shown limited activity in recurrent epithelial ovarian cancer. Combination strategies of PD-1/PD-L1 inhibition with antiangiogenic therapy have the potential for synergistic activity through modulation of the microenvironment and represent a potential therapeutic opportunity in this disease. Objective :To evaluate the activity of combined nivolumab and [...]

A partir d'une revue de la littérature, cette méta-analyse d'essais randomisés évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, des inhibiteurs de PARP en traitement d'entretien chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant sensible aux sels de platine, en fonction du statut BRCA

PARP inhibitors as maintenance treatment in platinum sensitive recurrent ovarian cancer: an updated meta-analysis of randomized clinical trials according to BRCA mutational status

Tomao, Federica ; Bardhi, Erlisa ; Di Pinto, Anna ; Maria Sassu, Carolina ; Biagioli, Elena ; Cristina Petrella, Maria ; Palaia, Innocenza ; Muzii, Ludovico ; Colombo, Nicoletta ; Benedetti Panici, Pierluigi

Objective : This meta-analysis investigated the effectiveness of PARP inhibitors (PARPis) as maintenance treatment in platinum sensitive recurrent ovarian cancer (ROC), stratifying results based on BRCA mutational status into 5 different categories: whole population, germ-line BRCA mutated patients, somatic BRCA mutated patients, HRD patients and wild type population. Methods : PubMed, Medline, Scopus, EMBASE and clinicaltrials.gov, as well as meeting proceedings were searched for eligible [...]

Mené sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ALK+, cet essai de phase III compare la toxicité, du point de vue des symptômes et de la qualité de vie déclarés par les patients, de l'alectinib et du crizotinib

Patient-reported outcomes from the randomized phase III ALEX study of alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer

Pérol, Maurice ; Pavlakis, Nick ; Levchenko, Evgeny ; Platania, Marco ; Oliveira, Julio ; Novello, Silvia ; Chiari, Rita ; Moran, Teresa ; mitry, emmanuel ; Nüesch, Eveline ; Liu, Ting ; Balas, Bogdana ; Konopa, Krzysztof ; Peters, Solange

Objectives : Alectinib demonstrated superior efficacy and a safety profile that compared favorably with crizotinib in treatment-naïve ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) in the phase III ALEX study. We present patient-reported outcomes (PROs) from ALEX to assess disease burden, treatment-related symptom tolerability, and health-related quality of life (HRQoL) with alectinib versus crizotinib. Materials and Methods : Patients were randomized to receive alectinib 600 mg or crizotinib 250 mg [...]

Cet article passe en revue les mécanismes par lesquels les anticancéreux ciblant les processus épigénétiques peuvent moduler la sensibilité des cellules cancéreuses aux autres types de traitements (chimiothérapies, radiothérapies, hormonothérapies, thérapies ciblées et immunothérapies), propose des modèles d'essais cliniques pour évaluer ces anticancéreux puis identifie des stratégies de développement

Combining epigenetic drugs with other therapies for solid tumours — past lessons and future promise

Morel, Daphné ; Jeffery, Daniel ; Aspeslagh, Sandrine ; Almouzni, Geneviève ; Postel-Vinay, Sophie

Epigenetic dysregulation has long been recognized as a key factor contributing to tumorigenesis and tumour maintenance that can influence all of the recognized hallmarks of cancer. Despite regulatory approvals for the treatment of certain haematological malignancies, the efficacy of the first generation of epigenetic drugs (epi-drugs) in patients with solid tumours has been disappointing; however, successes have now been achieved in selected solid tumour subtypes, thanks to the development of [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer du poumon non à petites cellules, cette étude démontre que les inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase, en favorisant la survenue de caractérisques tumorales présentes dans les tumeurs associées à une mutation d'un gène BRCA, sensibilisent les cellules cancéreuses aux inhibiteurs de PARP et aux rayonnements ionisants

DNA methyltransferase inhibitors induce a BRCAness phenotype that sensitizes NSCLC to PARP inhibitor and ionizing radiation

Abbotts, Rachel ; Topper, Michael J. ; Biondi, Christopher ; Fontaine, Daniel ; Goswami, Reena ; Stojanovic, Lora ; Choi, Eun Yong ; McLaughlin, Lena ; Kogan, Aksinija A. ; Xia, Limin ; Lapidus, Rena ; Mahmood, Javed ; Baylin, Stephen B. ; Rassool, Feyruz V.

We introduce a key role for low doses of DNA methyltransferase inhibitors (DNMTis) in reprogramming the DNA repair transcriptome and creating a homologous recombination defect (HRD), sensitizing to poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors (PARPis) in breast cancer gene (BRCA)-proficient nonsmall cell lung cancer (NSCLC), which are not clinically responsive to PARPis. The nonhomologous end-joining pathway is also downregulated by DNMTis, generating sensitivity to radiation therapy (RT). [...]

Mené sur 38 patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé et ayant reçu une chimiothérapie d'induction (âge médian : 65 ans ; durée médiane de suivi : 7,3 mois), cet essai de phase I évalue la dose maximale tolérée et les effets indésirables du pembrolizumab en combinaison avec une radiothérapie thoracique concomitante

Phase I Trial of Pembrolizumab and Radiation Therapy after Induction Chemotherapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer

Welsh, James W. ; Heymach, John V. ; Chen, Dawei ; Verma, Vivek ; Cushman, Taylor R. ; Hess, Kenneth R. ; Shroff, Girish ; Tang, Chad ; Skoulidis, Ferdinandos ; Jeter, Melenda ; Menon, Hari ; Nguyen, Quynh-Nhu ; Chang, Joe Y. ; Altan, Mehmet ; Papadimitrakopoulou, Vassiliki A. ; Simon, George R. ; Raju, Uma ; Byers, Lauren ; Glisson, Bonnie

PURPOSE : Radiation and immunotherapy have separately been shown to confer survival advantages to patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC), but failure rates remain high and combination therapy has been understudied. In this single-arm phase I trial (NCT02402920), we assessed the safety of combining pembrolizumab with thoracic radiation therapy (TRT) after induction chemotherapy for SCLC. METHODS : ES-SCLC patients who had completed chemotherapy received TRT with [...]

Mené sur 321 patients atteints d'un cancer rectal de stade II ou III après une chimioradiothérapie pré-opératoire et une résection mésorectale totale, cet essai compare l'efficacité, du point de vue de l'amélioration de la survie sans maladie, d'une chimiothérapie par fluorouracile-leucovorine et d'une chimiothérapie de type FOLFOX

Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Rectal Cancer After Preoperative Chemoradiotherapy (ADORE): Long-Term Results of a Randomized Controlled Trial

Hong, Yong Sang ; Kim, Sun Young ; Lee, Ji Sung ; Nam, Byung-Ho ; Kim, Kyu-pyo ; Kim, Jeong Eun ; Park, Young Suk ; Park, Joon Oh ; Baek, Ji Yeon ; Kim, Tae-You ; Lee, Keun-Wook ; Ahn, Joong Bae ; Lim, Seok-Byung ; Yu, Chang Sik ; Kim, Jin Cheon ; Yun, Seong Hyeon ; Kim, Jong Hoon ; Park, Jin-hong ; Park, Hee Chul ; Jung, Kyung Hae ; Kim, Tae Won

PURPOSE : We evaluated the role of oxaliplatin as adjuvant chemotherapy in patients with rectal cancer who received preoperative chemoradiotherapy (CRT) with fluoropyrimidine monotherapy and total mesorectal excision (TME). METHODS : The ADORE trial (adjuvant oxaliplatin in rectal cancer) is a multicenter, randomized trial in patients with postoperative ypStage II (ypT3-4N0) or III (ypTanyN1-2) rectal cancer after fluoropyrimidine-based preoperative CRT and TME. Patients were randomly assigned [...]

Cet article passe en revue les études concernant les stratégies d'oncolyse non virale, incluant l'administration intratumorale de cytotoxiques, la photothérapie dynamique, la thérapie laser, les micro-ondes, les radiofréquences, l'ablation photothermique, les ultrasons focalisés de haute intensité et la cryothérapie

Oncolysis without viruses — inducing systemic anticancer immune responses with local therapies

Kepp, Oliver ; Marabelle, Aurelien ; Zitvogel, Laurence ; Kroemer, Guido

Local administration of oncolytic viruses to tumours can promote anticancer immune responses that lead to the abscopal regression of distant metastases, especially in patients receiving systemic immune-checkpoint inhibitors. Growing preclinical evidence indicates that non-virally induced oncolysis, defined as chemical or physical treatment administered locally to destroy malignant lesions, can promote a similar effect owing to the release of danger-associated molecular patterns that lead to the [...]

Menée à partir de 67 échantillons biopsiques prélevés sur 61 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, cette étude met en évidence l'intérêt des organoïdes dérivés de cellules cancéreuses de patients pour prédire la réponse à une chimiothérapie

Patient-derived organoids can predict response to chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients

Ooft, Salo N. ; Weeber, Fleur ; Dijkstra, Krijn K. ; McLean, Chelsea M. ; Kaing, Sovann ; van Werkhoven, Erik ; Schipper, Luuk ; Hoes, Louisa ; Vis, Daniel J. ; van de Haar, Joris ; Prevoo, Warner ; Snaebjornsson, Petur ; van der Velden, Daphne ; Klein, Michelle ; Chalabi, Myriam ; Boot, Henk ; van Leerdam, Monique ; Bloemendal, Haiko J. ; Beerepoot, Laurens V. ; Wessels, Lodewyk ; Cuppen, Edwin ; Clevers, Hans ; Voest, Emile E.

The number of treatment options for cancer patients keeps expanding, but it remains difficult to predict which tumors will be sensitive to which treatments. As a result, most patients receive treatment according to standardized protocols. With this approach, some patients respond to treatment, but others only experience side effects. To help address this situation, Ooft et al. developed a method of testing drugs in patient-derived organoids, biopsy-derived cells from individual patients grown [...]