Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de leucémie, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des altérations coordonnées au niveau de l'épissage de l'ARN et de la régulation épigénétique favorisent la leucémogenèse

Coordinated alterations in RNA splicing and epigenetic regulation drive leukaemogenesis

Yoshimi, Akihide ; Lin, Kuan-Ting ; Wiseman, Daniel H. ; Rahman, Mohammad Alinoor ; Pastore, Alessandro ; Wang, Bo ; Lee, Stanley Chun-Wei ; Micol, Jean-Baptiste ; Zhang, Xiao Jing ; de Botton, Stéphane ; Penard-Lacronique, Virginie ; Stein, Eytan M. ; Cho, Hana ; Miles, Rachel E. ; Inoue, Daichi ; Albrecht, Todd R. ; Somervaille, Tim C. P. ; Batta, Kiran ; Amaral, Fabio ; Simeoni, Fabrizio ; Wilks, Deepti P. ; Cargo, Catherine ; Intlekofer, Andrew M. ; Levine, Ross L. ; Dvinge, Heidi ; Bradley, Robert K. ; Wagner, Eric J. ; Krainer, Adrian R. ; Abdel-Wahab, Omar

Transcription and pre-mRNA splicing are key steps in the control of gene expression and mutations in genes regulating each of these processes are common in leukaemia1,2. Despite the frequent overlap of mutations affecting epigenetic regulation and splicing in leukaemia, how these processes influence one another to promote leukaemogenesis is not understood and, to our knowledge, there is no functional evidence that mutations in RNA splicing factors initiate leukaemia. Here, through analyses of [...]

Menée à l'aide de modèles murins, d'échantillons de tissus pancréatiques sains ou cancéreux d'origine humaine et d'échantillons fécaux, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les champignons issus de la lumière intestinale favorisent la tumorigenèse du pancréas via la protéine MBL (lectine liant le mannose) qui, en se fixant aux glycanes de la paroi fongique, active la cascade du complément

The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL

Aykut, Berk ; Pushalkar, Smruti ; Chen, Ruonan ; Li, Qianhao ; Abengozar, Raquel ; Kim, Jacqueline I. ; Shadaloey, Sorin A. ; Wu, Dongling ; Preiss, Pamela ; Verma, Narendra ; Guo, Yuqi ; Saxena, Anjana ; Vardhan, Mridula ; Diskin, Brian ; Wang, Wei ; Leinwand, Joshua ; Kurz, Emma ; Kochen Rossi, Juan A. ; Hundeyin, Mautin ; Zambrinis, Constantinos ; Li, Xin ; Saxena, Deepak ; Miller, George

Bacterial dysbiosis accompanies carcinogenesis in malignancies such as colon and liver cancer, and has recently been implicated in the pathogenesis of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA)1. However, the mycobiome has not been clearly implicated in tumorigenesis. Here we show that fungi migrate from the gut lumen to the pancreas, and that this is implicated in the pathogenesis of PDA. PDA tumours in humans and mouse models of this cancer displayed an increase in fungi of about 3,000-fold [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer gastrique et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle de la méthyltransférase METTL3 dans la croissance tumorale et le développement de métastases hépatiques

METTL3-mediated m6A modification of HDGF mRNA promotes gastric cancer progression and has prognostic significance

Wang, Qiang ; Chen, Chen ; Ding, Qingqing ; Zhao, Yan ; Wang, Zhangding ; Chen, Junjie ; Jiang, Zerun ; Zhang, Yan ; Xu, Guifang ; Zhang, Jingjing ; Zhou, Jianwei ; Sun, Beicheng ; Zou, Xiaoping ; Wang, Shouyu

Objective : N6-methyladenosine (m6A) RNA methylation and its associated methyltransferase METTL3 are involved in tumour initiation and progression via the regulation of RNA function. This study explored the biological function and clinical significance of METTL3 in gastric cancer (GC). Design : The prognostic value of METTL3 expression was evaluated using tissue microarray and immunohistochemical staining analyses in a human GC cohort. The biological role and mechanism of METTL3 in GC tumour [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du pancréas, de modèles murins et d'échantillons tissulaires humains, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'immunoglobuline IgG et les débris issus des cellules tumorales favorisent de façon synergique le développement de métastases en induisant un processus inflammatoire impliquant les macrophages associés à la tumeur

Tumour cell-derived debris and IgG synergistically promote metastasis of pancreatic cancer by inducing inflammation via tumour-associated macrophages

Chen, Qi ; Wang, Jianxin ; Zhang, Qi ; Zhang, Jingying ; Lou, Yu ; Yang, Jiaqi ; Chen, Yiwen ; Wei, Tao ; Zhang, Jian ; Fu, Qihan ; Ye, Mao ; Zhang, Xiaozhen ; Dang, Xiaowei ; Liang, Tingbo ; Bai, Xueli

Background : The progression and metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is highly dependent on the tumour microenvironment. Most tumour-associated macrophages (TAMs) are M2 phenotype macrophages, which normally show anti-inflammatory functions in numerous disorders. Previously, we found that alternatively activated macrophages showed pro-inflammatory characteristics upon stimulation with hepatoma cell-derived debris; however, the molecular mechanism was unclear. Methods : In [...]

Menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins et à l'aide d'échantillons tumoraux et d'échantillons sains prélevés sur des patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'inhibiteur de différenciation ID1 favorise l'échappement des cellules cancéreuses au facteur TGF-bêta, un suppresseur de tumeurs

ID1 mediates escape from TGF-β tumor suppression in pancreatic cancer

Huang, Yun-Han ; Hu, Jing ; Chen, Fei ; Lecomte, Nicolas ; Basnet, Harihar ; David, Charles J. ; Witkin, Matthew D. ; Allen, Peter J. ; Leach, Steven D. ; Hollmann, Travis J. ; Iacobuzio-Donahue, Christine A. ; Massagué, Joan

TGF-β is an important tumor suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA), yet inactivation of TGF-β pathway components occurs in only half of PDA cases. TGF-β cooperates with oncogenic RAS signaling to trigger epithelial-mesenchymal transition (EMT) in pre-malignant pancreatic epithelial progenitors, which is coupled to apoptosis owing to an imbalance of SOX4 and KLF5 transcription factors. We report that PDAs that develop with the TGF-β pathway intact avert this apoptotic effect via [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur 12 patients atteints d'un ostéosarcome et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la voie de signalisation Notch favorise la progression de la tumeur via l'activation de la voie de signalisation inverse des éphrines

The Notch Pathway Promotes Osteosarcoma Progression through Activation of Ephrin Reverse Signaling

Yu, Ling ; Xia, Kezhou ; Gao, Tian ; Chen, Jingteng ; Zhang, Zhengpei ; Sun, Xianran ; Simões, Bruno M. ; Eyre, Rachel ; Fan, Zhengfu ; Guo, Weichun ; Clarke, Robert B.

Despite significant advancements in the diagnosis and treatment of osteosarcoma, the molecular mechanisms underpinning disease progression remain unclear. This work presents strong clinical and experimental evidence demonstrating that Notch signaling contributes to osteosarcoma progression. First, using a cohort of 12 patients, Notch genes were up-regulated in tumors compared to adjacent normal tissue, and high tumour expression of Notch1 intercellular domain (NICD1) and the Notch target gene [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les acides gras poly-insaturés des astrocytes favorisent le développement de métastases cérébrales via l'activation de la voie de signalisation du récepteur PPAR gamma des cellules cancéreuses

Polyunsaturated Fatty Acids from Astrocytes Activate PPAR Gamma Signaling in Cancer Cells to Promote Brain Metastasis

Zou, YongKang ; Watters, Andrea ; Cheng, Nan ; Perry, Caroline E. ; Xu, Ke ; Alicea, Gretchen M. ; Parris, Joshua L. D. ; Baraban, Ezra ; Ray, Pulak ; Nayak, Anupma ; Xu, Xiaowei ; Herlyn, Meenhard ; Murphy, Maureen E. ; Weeraratna, Ashani T. ; Schug, Zachary T. ; Chen, Qing

Brain metastasis, the most ominous form of melanoma and carcinoma, is the consequence of favorable interactions between the invaded cancer cells and the brain cells. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma has ambiguous functions in cancer development and its relevance in advanced brain metastasis remains unclear. Here, we demonstrate that astrocytes, the unique brain glia cells, activate PPAR gamma in brain metastatic cancer cells. PPAR gamma activation enhances cell [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine E7 du papillomavirus humain de type 16, en supprimant la voie de réparation de l'ADN par jonction d'extrémités non homologues et en favorisant la voie de réparation de l'ADN basée sur la jonction d'extrémités orientée par micro-homologie, altère la réparation des cassures double-brin de l'ADN et sensibilise ainsi les cellules cancéreuses aux rayonnements ionisants

Human papillomavirus 16 promotes microhomology-mediated end-joining

Leeman, Jonathan E. ; Li, Yi ; Bell, Andrew ; Hussain, Suleman S. ; Majumdar, Rahul ; Rong-Mullins, Xiaoqing ; Blecua, Pedro ; Damerla, Rama ; Narang, Himanshi ; Ravindran, Pavithran T. ; Lee, Nancy Y. ; Riaz, Nadeem ; Powell, Simon N. ; Higginson, Daniel S.

Cancers associated with the human papillomavirus, including oropharyngeal, anal canal, cervical, and vulvar carcinomas, constitute about 4.5% of all solid tumors. In many cases, they can be readily cured with radiotherapy, which is the mainstay of treatment. HPV-associated cancers are more radiosensitive than HPV-negative cancers, but the mechanism of this radiosensitivity is unknown. Across all of oncology, HPV association is one of the only validated molecular biomarker of radiosensitivity. [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence le rôle de la télomérase dans la formation d'un complexe protéique protégeant les télomères dans les cellules cancéreuses

Telomerase promotes formation of a telomere protective complex in cancer cells

Perera, Omesha N. ; Sobinoff, Alexander P. ; Teber, Erdahl T. ; Harman, Ashley ; Maritz, Michelle F. ; Yang, Sile F. ; Pickett, Hilda A. ; Cesare, Anthony J. ; Arthur, Jonathan W. ; MacKenzie, Karen L. ; Bryan, Tracy M.

Telomerase is a ribonucleoprotein complex that catalyzes addition of telomeric DNA repeats to maintain telomeres in replicating cells. Here, we demonstrate that the telomerase protein hTERT performs an additional role at telomeres that is independent of telomerase catalytic activity yet essential for telomere integrity and cell proliferation. Short-term depletion of endogenous hTERT reduced the levels of heat shock protein 70 (Hsp70-1) and the telomere protective protein Apollo at telomeres, [...]

Cet article présente une approche méthodologique pour générer, à l'aide de la technologie d'édition "CRISPR/Cas9" et d'échantillons tissulaires issus de mammoplasties de réduction, des organoïdes d'épithélium mammaire destinés à étudier l'évolution clonale d'un cancer du sein

Modeling breast cancer using CRISPR/Cas9-mediated engineering of human breast organoids

Dekkers, Johanna F ; Whittle, James R ; Vaillant, François ; Chen, Huei-Rong ; Dawson, Caleb ; Liu, Kevin ; Geurts, Maarten ; Herold, Marco J ; Clevers, Hans ; Lindeman, Geoffrey J ; Visvader, Jane E

Breast cancer is characterized by histological and functional heterogeneity, posing a clinical challenge for patient treatment. Emerging evidence suggests that the distinct subtypes reflect the repertoire of genetic alterations and the target cell. However, the precise initiating events that predispose normal epithelium to neoplasia are poorly understood. Here we demonstrate that breast epithelial organoids can be generated from human reduction mammoplasties (12 out of 12 donors), thus creating [...]