Menée à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients pédiatriques atteints d'une tumeur rhabdoïde ou d'une autre tumeur solide, puis menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une transposase (PGBD5) induit des réarrangements génomiques associés à une fonction oncogénique

PGBD5 promotes site-specific oncogenic mutations in human tumors

Henssen, Anton G. ; Koche, Richard ; Zhuang, Jiali ; Jiang, Eileen ; Reed, Casie ; Eisenberg, Amy ; Still, Eric ; MacArthur, Ian C. ; Rodriguez-Fos, Elias ; Gonzalez, Santiago ; Puiggros, Montserrat ; Blackford, Andrew N. ; Mason, Christopher E. ; de Stanchina, Elisa ; Gonen, Mithat ; Emde, Anne-Katrin ; Shah, Minita ; Arora, Kanika ; Reeves, Catherine ; Socci, Nicholas D. ; Perlman, Elizabeth ; Antonescu, Cristina R. ; Roberts, Charles W. M. ; Steen, Hanno ; Mullen, Elizabeth ; Jackson, Stephen P. ; Torrents, David ; Weng, Zhiping ; Armstrong, Scott A. ; Kentsis, Alex

Genomic rearrangements are a hallmark of human cancers. Here, we identify the piggyBac transposable element derived 5 (PGBD5) gene as encoding an active DNA transposase expressed in the majority of childhood solid tumors, including lethal rhabdoid tumors. Using assembly-based whole-genome DNA sequencing, we found previously undefined genomic rearrangements in human rhabdoid tumors. These rearrangements involved PGBD5-specific signal (PSS) sequences at their breakpoints and recurrently [...]

A partir de données du projet "The Cancer Genome Atlas", puis menée in vitro et in vivo, cette étude identifie, à l'aide d'une nouvelle méthode d'ingénierie génétique, plusieurs fusions de gènes en lien avec une fonction oncogénique, puis met en évidence les voies de signalisation activées par ces fusions

Engineering and Functional Characterization of Fusion Genes Identifies Novel Oncogenic Drivers of Cancer

Lu, Hengyu ; Villafane, Nicole ; Dogruluk, Turgut ; Grzeskowiak, Caitlin L. ; Kong, Kathleen ; Tsang, Yiu Huen ; Zagorodna, Oksana ; Pantazi, Angeliki ; Yang, Lixing ; Neill, Nicholas J. ; Kim, Young Won ; Creighton, Chad J. ; Verhaak, Roel G. ; Mills, Gordon B. ; Park, Peter ; Kucherlapati, Raju S. ; Scott, Kenneth L.

Oncogenic gene fusions drive many human cancers, but tools to more quickly unravel their functional contributions are needed. Here we describe methodology permitting fusion gene construction for functional evaluation. Using this strategy, we engineered the known fusion oncogenes, BCR-ABL1, EML4-ALK, and ETV6-NTRK3, as well as 20 previously uncharacterized fusion genes identified in TCGA datasets. In addition to confirming oncogenic activity of the known fusion oncogenes engineered by our [...]

A partir de données portant sur 11 219 échantillons tumoraux humains (32 types de cancer), cette étude analyse les anomalies moléculaires associées à une activation de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR, puis montre que, pour une proportion non négligeable de cancers, une activité élevée de la voie mTOR n'est associée à aucune anomalie génétique ou génomique connue

A Pan-Cancer Proteogenomic Atlas of PI3K/AKT/mTOR Pathway Alterations

Zhang, Yiqun ; Kwok-Shing Ng, Patrick ; Kucherlapati, Melanie ; Chen, Fengju ; Liu, Yuexin ; Tsang, Yiu Huen ; De Velasco, Guillermo ; Jeong, Kang Jin ; Akbani, Rehan ; Hadjipanayis, Angela ; Pantazi, Angeliki ; Bristow, Christopher A. ; Lee, Eunjung ; Mahadeshwar, Harshad S. ; Tang, Jiabin ; Zhang, Jianhua ; Yang, Lixing ; Seth, Sahil ; Lee, Semin ; Ren, Xiaojia ; Song, Xingzhi ; Sun, Huandong ; Seidman, Jonathan ; Luquette, Lovelace J. ; Xi, Ruibin ; Chin, Lynda ; Protopopov, Alexei ; Westbrook, Thomas F. ; Shelley, Carl Simon ; Choueiri, Toni K. ; Ittmann, Michael ; Van Waes, Carter ; Weinstein, John N. ; Liang, Han ; Henske, Elizabeth P. ; Godwin, Andrew K. ; Park, Peter J. ; Kucherlapati, Raju ; Scott, Kenneth L. ; Mills, Gordon B. ; Kwiatkowski, David J. ; Creighton, Chad J.

Molecular alterations involving the PI3K/AKT/mTOR pathway (including mutation, copy number, protein, or RNA) were examined across 11,219 human cancers representing 32 major types. Within specific mutated genes, frequency, mutation hotspot residues, in silico predictions, and functional assays were all informative in distinguishing the subset of genetic variants more likely to have functional relevance. Multiple oncogenic pathways including PI3K/AKT/mTOR converged on similar sets of downstream [...]

A partir de 278 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer primitif du côlon, cette étude identifie un ensemble de fusions de gènes en lien avec une fonction oncogénique

A systematic analysis of oncogenic gene fusions in primary colon cancer

Kloosterman, Wigard P. ; Coebergh van den Braak, Robert R. J. ; Pieterse, Mark ; van Roosmalen, Markus J. ; Sieuwerts, Anieta M. ; Stangl, Christina ; Brunekreef, Ronne ; Lalmahomed, Zarina S. ; Ooft, Salo ; van Galen, Anne ; Smid, Marcel ; Lefebvre, Armel ; Zwartkruis, Fried ; Martens, John W. M. ; Foekens, John A. ; Biermann, Katharina ; Koudijs, Marco J. ; Ijzermans, Jan N. M. ; Voest, Emile E.

Genomic rearrangements that give rise to oncogenic gene fusions can offer actionable targets for cancer therapy. Here we present a systematic analysis of oncogenic gene fusions among a clinically well-characterized, prospectively collected set of 278 primary colon cancers spanning diverse tumor stages and clinical outcomes. Gene fusions and somatic genetic variations were identified in fresh frozen clinical specimens by Illumina RNA-sequencing, the STAR fusion gene detection pipeline, and GATK [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer du côlon et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes permettant de rendre compte de l'inactivation épigénétique du suppresseur de tumeurs XAF1 par la métallothionéine MT2A, notamment en cas d'exposition à des métaux lourds

Identification of XAF1–MT2A mutual antagonism as a molecular switch in cell-fate decisions under stressful conditions

Shin, Cheol-Hee ; Lee, Min-Goo ; Han, Jikhyon ; Jeong, Seong-In ; Ryu, Byung-Kyu ; Chi, Sung-Gil

XIAP-associated factor 1 (XAF1) is a tumor suppressor that is commonly inactivated in multiple human neoplasms. However, the molecular mechanism underlying its proapoptotic function remains largely undefined. Here, we report that XAF1 induction by heavy metals triggers an apoptotic switch of stress response by destabilizing metallothionein 2A (MT2A). XAF1 directly interacts with MT2A and facilitates its lysosomal degradation, resulting in the elevation of the free intercellular zinc level and [...]

Menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un déficit d'expression de la protéine APBA3 dans les monocytes inflammatoires réprime la formation de métastases pulmonaires

Control of metastatic niche formation by targeting APBA3/Mint3 in inflammatory monocytes

Hara, Toshiro ; Nakaoka, Hiroki J. ; Hayashi, Tetsuro ; Mimura, Kouhei ; HOSHINO, Daisuke ; Inoue, Masahiro ; Nagamura, Fumitaka ; Murakami, Yoshinori ; Seiki, Motoharu ; Sakamoto, Takeharu

Cancer metastasis is intricately orchestrated by both cancer and normal cells, such as endothelial cells and macrophages. Monocytes/macrophages, which are often co-opted by cancer cells and promote tumor malignancy, acquire more than half of their energy from glycolysis even during normoxic conditions. This glycolytic activity is maintained during normoxia by the functions of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) and its activator APBA3. The mechanism by which APBA3 inhibition partially suppresses [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une activation anormale de l'enzyme BCAT1 favorise la progression d'une leucémie myéloïde chronique

Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in myeloid leukaemia

Hattori, Ayuna ; Tsunoda, Makoto ; Konuma, Takaaki ; Kobayashi, Masayuki ; Nagy, Tamas ; Glushka, John ; Tayyari, Fariba ; McSkimming, Daniel ; Kannan, Natarajan ; Tojo, Arinobu ; Edison, Arthur S. ; Ito, Takahiro

Reprogrammed cellular metabolism is a common characteristic observed in various cancers. However, whether metabolic changes directly regulate cancer development and progression remains poorly understood. Here we show that BCAT1, a cytosolic aminotransferase for branched-chain amino acids (BCAAs), is aberrantly activated and functionally required for chronic myeloid leukaemia (CML) in humans and in mouse models of CML. BCAT1 is upregulated during progression of CML and promotes BCAA production [...]

Menée à l'aide de modèles murins de mélanome induit par un gène NRAS muté, cette étude met en évidence le rôle joué par la protéine BRAF depuis le développement d'une tumeur bénigne jusqu'à la progression d'une tumeur maligne

RAF proteins exert both specific and compensatory functions during tumour progression of NRAS-driven melanoma

Dorard, Coralie ; Estrada, Charlène ; Barbotin, Céline ; Larcher, Magalie ; Garancher, Alexandra ; Leloup, Jessy ; Beermann, Friedrich ; Baccarini, Manuela ; Pouponnot, Celio ; Larue, Lionel ; Eychène, Alain ; Druillennec, Sabine

NRAS and its effector BRAF are frequently mutated in melanoma. Paradoxically, CRAF but not BRAF was shown to be critical for various RAS-driven cancers, raising the question of the role of RAF proteins in NRAS-induced melanoma. Here, using conditional ablation of Raf genes in NRAS-induced mouse melanoma models, we investigate their contribution in tumour progression, from the onset of benign tumours to malignant tumour maintenance. We show that BRAF expression is required for ERK activation and [...]

Menée à l'aide d'une technique de photo-conversion permettant d'identifier des cellules immunitaires inflitrant les tumeurs dans des modèles murins, cette étude met en évidence une population de cellules tumorales migrant à partir des tumeurs primitives, via un réseau vasculaire, jusqu'aux ganglions lymphatiques

In vivo photolabeling of tumor-infiltrating cells reveals highly regulated egress of T-cell subsets from tumors

Torcellan, Tommaso ; Hampton, Henry R. ; Bailey, Jacqueline ; Tomura, Michio ; Brink, Robert ; Chtanova, Tatyana

Immune therapy is rapidly gaining prominence in the clinic as a major weapon against cancer. Whereas much attention has been focused on the infiltration of tumors by immune cells, the subsequent fate of these infiltrates remains largely unexplored. We therefore established a photoconversion-based model that allowed us to label tumor-infiltrating immune cells and follow their migration. Using this system, we identified a population of tumor-experienced cells that emigrate from primary tumors to [...]

A partir d'une analyse génomique et transcriptomique de quelque 2 000 cellules souches prélevées à diverses étapes de la maladie sur des patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique, cette étude identifie notamment une sous-population de cellules souches cancéreuses associées à la résistance thérapeutique

Single-cell transcriptomics uncovers distinct molecular signatures of stem cells in chronic myeloid leukemia

Giustacchini, Alice ; Thongjuea, Supat ; Barkas, Nikolaos ; Woll, Petter S. ; Povinelli, Benjamin J. ; Booth, Christopher A. G. ; Sopp, Paul ; Norfo, Ruggiero ; Rodriguez-Meira, Alba ; Ashley, Neil ; Jamieson, Lauren ; Vyas, Paresh ; Anderson, Kristina ; Segerstolpe, Asa ; Qian, Hong ; Olsson-Stromberg, Ulla ; Mustjoki, Satu ; Sandberg, Rickard ; Jacobsen, Sten Eirik W. ; Mead, Adam J.

Recent advances in single-cell transcriptomics are ideally placed to unravel intratumoral heterogeneity and selective resistance of cancer stem cell (SC) subpopulations to molecularly targeted cancer therapies. However, current single-cell RNA-sequencing approaches lack the sensitivity required to reliably detect somatic mutations. We developed a method that combines high-sensitivity mutation detection with whole-transcriptome analysis of the same single cell. We applied this technique to [...]