Menée sur des lignées cellulaires et des modèles murins, ainsi qu'à l'aide de modélisations numériques de nature évolutionniste, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant que l'accumulation de mutations qualifiées de "passagères" est susceptible de ralentir la progression d'une tumeur

The damaging effect of passenger mutations on cancer progression

McFarland, Christopher ; Yaglom, Julia A. ; Wojtkowiak, Jonathan W. ; Scott, Jacob ; Morse, David L. ; Sherman, Michael Y. ; Mirny, Leonid

Genomic instability and high mutation rates cause cancer to acquire numerous mutations and chromosomal alterations during its somatic evolution, most are termed passengers because they do not confer cancer phenotypes. Evolutionary simulations and cancer genomic studies suggest that mildly deleterious passengers accumulate and can collectively slow cancer progression. Clinical data also suggest an association between passenger load and response to therapeutics, yet no causal link between the [...]

A partir de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en oeuvre un algorithme appelé MiSL pour identifier de façon systématique des mutations de gènes impliqués dans une relation de létalité synthétique

Systematic discovery of mutation-specific synthetic lethals by mining pan-cancer human primary tumor data

Sinha, Subarna ; Thomas, Daniel ; Chan, Steven ; Gao, Yang ; Brunen, Diede ; Torabi, Damoun ; Reinisch, Andreas ; Hernandez, David ; Chan, Andy ; Rankin, Erinn B. ; Bernards, Rene ; Majeti, Ravindra ; Dill, David L.

Two genes are synthetically lethal (SL) when defects in both are lethal to a cell but a single defect is non-lethal. SL partners of cancer mutations are of great interest as pharmacological targets; however, identifying them by cell line-based methods is challenging. Here we develop MiSL (Mining Synthetic Lethals), an algorithm that mines pan-cancer human primary tumour data to identify mutation-specific SL partners for specific cancers. We apply MiSL to 12 different cancers and predict 145,891 [...]

A partir d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur 26 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, cette étude analyse les mutations somatiques de l'ADN mitochondrial et met notamment en évidence la distribution hétérogène de ces mutations à l'intérieur des tumeurs

Prevalence of somatic mitochondrial mutations and spatial distribution of mitochondria in non-small cell lung cancer

Kazdal, Daniel ; Harms, Alexander ; Endris, Volker ; Penzel, Roland ; Kriegsmann, Mark ; Eichhorn, Florian ; Muley, Thomas ; Stenzinger, Albrecht ; Pfarr, Nicole ; Weichert, Wilko ; Warth, Arne

Background: Mitochondria are considered relevant players in many tumour entities and first data indicate beneficial effects of mitochondria-targeted antioxidants in both cancer prevention and anticancer therapies. To further dissect the potential roles of mitochondria in NSCLC we comprehensively analysed somatic mitochondrial mutations, determined the spatial distribution of mitochondrial DNA within complete tumour sections and investigated the mitochondrial load in a large-scale approach. [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, dans les cellules interstitielles de Cajal, la combinaison de l'activation du gène BRAF (avec mutation V600E) et de la perte d'expression du gène Trp53 induit le développement d'une tumeur stromale gastrointestinale

ETV1-positive cells give rise to BRAFV600E mutant gastrointestinal stromal tumors

Ran, Leili ; Murphy, Devan ; Sher, Jessica ; Cao, Zhen ; Wang, Shangqian ; Walczak, Edward ; Guan, Youxin ; Xie, Yuanyuan ; Shukla, Shipra ; Zhan, Yu ; Antonescu, Cristina R. ; Chen, Yu ; Chi, Ping

Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) is the most common subtype of sarcoma. Despite clinical advances in the treatment of KIT/PDGFRA-mutant GIST, similar progress against KIT/PDGFRA-wild type GIST, including mutant BRAF-driven tumors, have been limited by a lack of model systems. ETV1 is a master regulator in the intestinal cells of Cajal (ICC), thought to be the cells of origin of GIST. Here we present a model in which the ETV1 promoter is used to specifically and inducibly drive Cre [...]

Menée à l'aide de modèles murins de lymphome B avec réarrangements du gène MYC, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en inhibant l'activité de la kinase GSK3bêta, l'expression du récepteur BCR favorise la prolifération des cellules de lymphome

The B-cell receptor controls fitness of MYC-driven lymphoma cells via GSK3beta inhibition

Varano, Gabriele ; Raffel, Simon ; Sormani, Martina ; Zanardi, Federica ; Lonardi, Silvia ; Zasada, Christin ; Perucho, Laura ; Petrocelli, Valentina ; Haake, Andrea ; Lee, Albert K. ; Bugatti, Mattia ; Paul, Ulrike ; Van Anken, Eelco ; Pasqualucci, Laura ; Rabadan, Raul ; Siebert, Reiner ; Kempa, Stefan ; Ponzoni, Maurilio ; Facchetti, Fabio ; Rajewsky, Klaus ; Casola, Stefano

Similar to resting mature B cells, where the B-cell antigen receptor (BCR) controls cellular survival, surface BCR expression is conserved in most mature B-cell lymphomas. The identification of activating BCR mutations and the growth disadvantage upon BCR knockdown of cells of certain lymphoma entities has led to the view that BCR signalling is required for tumour cell survival7. Consequently, the BCR signalling machinery has become an established target in the therapy of B-cell malignancies. [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du poumon non à petites cellules présentant un gène KRAS muté et une perte d'expression du gène LKB1, cette étude met en évidence des mécanismes de nature métabolique par lesquels l'enzyme CPS1 favorise la croissance tumorale

CPS1 maintains pyrimidine pools and DNA synthesis in KRAS/LKB1-mutant lung cancer cells

Kim, Jiyeon ; Hu, Zeping ; Cai, Ling ; Li, Kailong ; Choi, Eunhee ; Faubert, Brandon ; Bezwada, Divya ; Rodriguez-Canales, Jaime ; Villalobos, Pamela ; Lin, Yu-Fen ; Ni, Min ; Huffman, Kenneth E. ; Girard, Luc ; Byers, Lauren A. ; Unsal-Kacmaz, Keziban ; Pena, Christopher G. ; Heymach, John V. ; Wauters, Els ; Vansteenkiste, Johan ; Castrillon, Diego H. ; Chen, Benjamin P. C. ; Wistuba, Ignacio ; Lambrechts, Diether ; Xu, Jian ; Minna, John D. ; DeBerardinis, Ralph J.

Metabolic reprogramming by oncogenic signals promotes cancer initiation and progression. The oncogene KRAS and tumour suppressor STK11, which encodes the kinase LKB1, regulate metabolism and are frequently mutated in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Concurrent occurrence of oncogenic KRAS and loss of LKB1 (KL) in cells specifies aggressive oncological behaviour. Here we show that human KL cells and tumours share metabolomic signatures of perturbed nitrogen handling. KL cells express the urea [...]

Menée à l'aide d'une technique de séquençage ultra-profond appelée Tuba-Seq et de la technologie d'ingénierie du génome CRISPR-Cas9, cette étude identifie les effets de 11 voies de signalisation liées à des gènes suppresseurs de tumeurs fréquemment affectés par des mutations dans les adénocarcinomes du poumon

A quantitative and multiplexed approach to uncover the fitness landscape of tumor suppression in vivo

Rogers, Zoe N. ; McFarland, Christopher D. ; Winters, Ian P. ; Naranjo, Santiago ; Chuang, Chen-Hua ; Petrov, Dmitri ; Winslow, Monte M.

Cancer growth is a multistage, stochastic evolutionary process. While cancer genome sequencing has been instrumental in identifying the genomic alterations that occur in human tumors, the consequences of these alterations on tumor growth remain largely unexplored. Conventional genetically engineered mouse models enable the study of tumor growth in vivo, but they are neither readily scalable nor sufficiently quantitative to unravel the magnitude and mode of action of many tumor-suppressor genes. [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en permettant l'adhérence de cellules cancéreuses à des dépôts de fibronectine dans les vaisseaux sanguins, la taline 1 favorise la formation de métastases hépatiques

Liver metastasis is facilitated by the adherence of circulating tumor cells to vascular fibronectin deposits

Barbazan, Jorge ; Alonso-Alconada, Lorena ; Elkhatib, Nadia ; Geraldo, Sara ; Gurchenkov, Vasily ; Glentis, Alexandros ; van Niel, Guillaume ; Palmulli, Roberta ; Fernandez, Beatriz ; Viaño, Patricia ; Garcia-Caballero, Tomas ; López López, Rafael ; Abal, Miguel ; Matic Vignjevic, Danijela

The interaction between circulating tumor cells (CTC) and endothelial cells during extravasation is a critical process during metastatic colonization, but its mechanisms remain poorly characterized. Here we report that the luminal side of liver blood vessels contains fibronectin deposits that are enriched in mice bearing primary tumors and are also present in vessels from human livers affected with metastases. Cancer cells attached to endothelial fibronectin deposits via talin1, a major [...]

Menée à l'aide d'une technique de séquençage de l'ADN à l'échelle d'une seule cellule, cette étude identifie les lignées cellulaires à l'origine de la formation des métastases chez deux patients atteints d'un cancer colorectal

Single cell DNA sequencing reveals a late-dissemination model in metastatic colorectal cancer

Leung, Marco L. ; Davis, Alexander ; Gao, Ruli ; Casasent, Anna ; Wang, Yong ; Sei, Emi ; Sanchez, Eduardo ; Maru, Dipen ; Kopetz, Scott ; Navin, Nicholas E

Metastasis is a complex biological process that has been difficult to delineate in human colorectal (CRC) cancer patients. A major obstacle in understanding metastatic lineages is the extensive intratumor heterogeneity at the primary and metastatic tumor sites. To address this problem, we developed a highly-multiplexed single cell DNA sequencing approach to trace the metastatic lineages of two CRC patients with matched liver metastases. Single cell copy number or mutational profiling was [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude suggère que la délétion combinée des gènes Vhl, Trp53 et Rb1 dans les cellules épithéliales du rein permet de disposer d'un modèle animal reproduisant le comportement biologique et clinique d'un carcinome rénal à cellules claires chez l'humain

Combined mutation in Vhl, Trp53 and Rb1 causes clear cell renal cell carcinoma in mice

Harlander, Sabine ; Schonenberger, Desiree ; Toussaint, Nora C. ; Prummer, Michael ; Catalano, Antonella ; Brandt, Laura ; Moch, Holger ; Wild, Peter J. ; Frew, Ian J.

Clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs) frequently exhibit inactivation of the von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene, VHL, and often harbor multiple copy-number alterations in genes that regulate cell cycle progression. We show here that modeling these genetic alterations by combined deletion of Vhl, Trp53 and Rb1 specifically in renal epithelial cells in mice caused ccRCC. These tumors arose from proximal tubule epithelial cells and shared molecular markers and mRNA expression profiles [...]