A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 1 215 patients pédiatriques atteints d'un cancer (tumeurs solides et hématologiques), cette étude identifie notamment de nouvelles fusions de gènes associées à un neuroblastome, un astrocytome et un rhabdomyosarcome

Genomic Profiling of a Large Set of Diverse Pediatric Cancers Identifies Known and Novel Mutations across Tumor Spectra

Chmielecki, Juliann ; Bailey, Mark ; He, Jie ; Elvin, Julia ; Vergilio, Jo-Anne ; Ramkissoon, Shakti ; Suh, James ; Frampton, Garrett M. ; Sun, James X. ; Morley, Samantha ; Spritz, Daniel ; Ali, Siraj ; Gay, Laurie ; Erlich, Rachel L. ; Ross, Jeffrey S. ; Buxhaku, Joana ; Davies, Hilary ; Faso, Vinny ; Germain, Alexis ; Glanville, Blair ; Miller, Vincent A. ; Stephens, Philip J. ; Janeway, Katherine A. ; Maris, John M. ; Meshinchi, Soheil ; Pugh, Trevor J. ; Shern, Jack F. ; Lipson, Doron

Pediatric cancers are generally characterized by low mutational burden and few recurrently mutated genes. Recent studies suggest that genomic alterations may help guide treatment decisions and clinical trial selection. Here, we describe genomic profiles from 1,215 pediatric tumors representing sarcomas, extracranial embryonal tumors, brain tumors, hematologic malignancies, carcinomas, and gonadal tumors. Comparable published datasets identified similar frequencies of clinically relevant [...]

A partir de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude identifie la présence fréquente de mutations somatiques dans des régions non codantes de l'ADN situées à proximité de gènes associés à des lignées cellulaires spécifiques d'un organe

Insertions and Deletions Target Lineage-Defining Genes in Human Cancers

Imielinski, Marcin ; Guo, Guangwu ; Meyerson, Matthew

Certain cell types function as factories, secreting large quantities of one or more proteins that are central to the physiology of the respective organ. Examples include surfactant proteins in lung alveoli, albumin in liver parenchyma, and lipase in the stomach lining. Whole-genome sequencing analysis of lung adenocarcinomas revealed noncoding somatic mutational hotspots near VMP1/MIR21 and indel hotspots in surfactant protein genes (SFTPA1, SFTPB, and SFTPC). Extrapolation to other solid [...]

Menée sur des lignées cellulaires cancéreuses, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, au cours de la mitose, un dysfonctionnement du complexe promoteur de l'anaphase réduit une instabilité chromosomique et favorise l'adaptation des cellules tumorales à une pression de sélection exercée par un agent thérapeutique

APC/C Dysfunction Limits Excessive Cancer Chromosomal Instability

Sansregret, Laurent ; Patterson, James O. ; Dewhurst, Sally ; López-García, Carlos ; Koch, André ; McGranahan, Nicholas ; Chao, William Chong Hang ; Barry, David J. ; Rowan, Andrew ; Instrell, Rachael ; Horswell, Stuart ; Way, Michael ; Howell, Michael ; Singleton, Martin R. ; Medema, René H. ; Nurse, Paul ; Petronczki, Mark ; Swanton, Charles

Intercellular heterogeneity, exacerbated by chromosomal instability (CIN), fosters tumor heterogeneity and drug resistance. However, extreme CIN correlates with improved cancer outcome, suggesting that karyotypic diversity required to adapt to selection pressures might be balanced in tumors against the risk of excessive instability. Here, we used a functional genomics screen, genome editing, and pharmacologic approaches to identify CIN-survival factors in diploid cells. We find partial [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le gain d'un seul chromosome dans les cellules cancéreuses joue un rôle de suppresseur de tumeurs

Single-chromosome Gains Commonly Function as Tumor Suppressors

Sheltzer, Jason M. ; Ko, Julie H. ; Replogle, John M. ; Habibe Burgos, Nicole C. ; Chung, Erica S. ; Meehl, Colleen M. ; Sayles, Nicole M. ; Passerini, Verena ; Storchova, Zuzana ; Amon, Angelika

Aneuploidy is a hallmark of cancer, although its effects on tumorigenesis are unclear. Here, we investigated the relationship between aneuploidy and cancer development using cells engineered to harbor single extra chromosomes. We found that nearly all trisomic cell lines grew poorly in vitro and as xenografts, relative to genetically matched euploid cells. Moreover, the activation of several oncogenic pathways failed to alleviate the fitness defect induced by aneuploidy. However, following [...]

Menée à l'aide d'une technique de séquençage à haut débit sur 240 cas de leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique, cette étude identifie un ensemble de gènes fréquemment mutés et, pour 28 patients, met en évidence l'évolution des mutations entre le diagnostic et la récidive

Mutational Landscape of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia

Ding, Ling-Wen ; Sun, Qiao-Yang ; Tan, Kar-Tong ; Chien, Wenwen ; Thippeswamy, Anand Mayakonda ; Eng Juh Yeoh, Allen ; Kawamata, Norihiko ; Nagata, Yasunobu ; Xiao, Jin-Fen ; Loh, Xin-Yi ; Lin, De-Chen ; Garg, Manoj ; Jiang, Yan-Yi ; Xu, Liang ; Lim, Su-Lin ; Liu, Li-Zhen ; Madan, Vikas ; Sanada, Masashi ; Fernández, Lucia Torres ; Preethi, Hema ; Lill, Michael ; Kantarjian, Hagop M. ; Kornblau, Steven M. ; Miyano, Satoru ; Liang, Der-Cherng ; Ogawa, Seishi ; Shih, Lee-Yung ; Yang, Henry ; Koeffler, H. Phillip

Current standard of care for patients with pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) is mainly effective, with high remission rates after treatment. However, the genetic perturbations that give rise to this disease remain largely undefined, limiting the ability to address resistant tumors or develop less toxic targeted therapies. Here, we report the use of next-generation sequencing to interrogate the genetic and pathogenic mechanisms of 240 pediatric ALL cases with their matched remission [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 156 patients atteints d'un lymphome T périphérique, puis menée in vivo, cette étude identifie la présence fréquente de mutations activatrices et de fusions du gène du facteur d'échange de nucléotides guanyliques VAV1

Activating mutations and translocations in the guanine exchange factor VAV1 in peripheral T-cell lymphomas

Abate, Francesco ; da Silva-Almeida, Ana C. ; Zairis, Sakellarios ; Robles-Valero, Javier ; Couronne, Lucile ; Khiabanian, Hossein ; Quinn, S. Aidan ; Kim, Mi-Yeon ; Laginestra, Maria Antonella ; Kim, Christine ; Fiore, Danilo ; Bhagat, Govind ; Piris, Miguel Angel ; Campo, Elias ; Lossos, Izidore S. ; Bernard, Olivier A. ; Inghirami, Giorgio ; Pileri, Stefano ; Bustelo, Xose R. ; Rabadan, Raul ; Ferrando, Adolfo A. ; Palomero, Teresa

Peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) are a heterogeneous group of non-Hodgkin lymphomas frequently associated with poor prognosis and for which genetic mechanisms of transformation remain incompletely understood. Using RNA sequencing and targeted sequencing, here we identify a recurrent in-frame deletion (VAV1 Δ778–786) generated by a focal deletion-driven alternative splicing mechanism as well as novel VAV1 gene fusions (VAV1-THAP4, VAV1-MYO1F, and VAV1-S100A7) in PTCL. Mechanistically these [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 477 patients atteints d'une tumeur localisée non indolente de la prostate, cette étude identifie notamment un ensemble d'anomalies moléculaires associées au risque de récidive de la maladie

Genomic hallmarks of localized, non-indolent prostate cancer

Fraser, Michael ; Sabelnykova, Veronica Y. ; Yamaguchi, Takafumi N. ; Heisler, Lawrence E. ; Livingstone, Julie ; Huang, Vincent ; Shiah, Yu-Jia ; Yousif, Fouad ; Lin, Xihui ; Masella, Andre P. ; Fox, Natalie S. ; Xie, Michael ; Prokopec, Stephenie D. ; Berlin, Alejandro ; Lalonde, Emilie ; Ahmed, Musaddeque ; Trudel, Dominique ; Luo, Xuemei ; Beck, Timothy A. ; Meng, Alice ; Zhang, Junyan ; D’Costa, Alister ; Denroche, Robert E. ; Kong, Haiying ; Espiritu, Shadrielle Melijah G. ; Chua, Melvin L. K. ; Wong, Ada ; Chong, Taryne ; Sam, Michelle ; Johns, Jeremy ; Timms, Lee ; Buchner, Nicholas B. ; Orain, Michèle ; Picard, Valérie ; Hovington, Helène ; Murison, Alexander ; Kron, Ken ; Harding, Nicholas J. ; P’ng, Christine ; Houlahan, Kathleen E. ; Chu, Kenneth C. ; Lo, Bryan ; Nguyen, Francis ; Li, Constance H. ; Sun, Ren X. ; De Borja, Richard ; Cooper, Christopher I. ; Hopkins, Julia F. ; Govind, Shaylan K. ; Fung, Clement ; Waggott, Daryl ; Green, Jeffrey ; Haider, Syed ; Chan-Seng-Yue, Michelle A. ; Jung, Esther ; Wang, Zhiyuan ; Bergeron, Alain ; Pra, Alan Dal ; Lacombe, Louis ; Collins, Colin C. ; Sahinalp, Cenk ; Lupien, Mathieu ; Fleshner, Neil E. ; He, Housheng H. ; Fradet, Yves ; Tetu, Bernard ; van der Kwast, Theodorus ; McPherson, John D. ; Bristow, Robert G. ; Boutros, Paul C.

Prostate tumours are highly variable in their response to therapies, but clinically available prognostic factors can explain only a fraction of this heterogeneity. Here we analysed 200 whole-genome sequences and 277 additional whole-exome sequences from localized, non-indolent prostate tumours with similar clinical risk profiles, and carried out RNA and methylation analyses in a subset. These tumours had a paucity of clinically actionable single nucleotide variants, unlike those seen in [...]

Menée à l'aide de drosophiles, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, à l'intérieur du micro-environnement tumoral, une autophagie induit la production de nutriments favorisant la croissance d'une tumeur

Microenvironmental autophagy promotes tumour growth

Katheder, Nadja S. ; Khezri, Rojyar ; O’Farrell, Fergal ; Schultz, Sebastian W. ; Jain, Ashish ; Rahman, Mohammed M. ; Schink, Kay O. ; Theodossiou, Theodossis A. ; Johansen, Terje ; Juhász, Gábor ; Bilder, David ; Brech, Andreas ; Stenmark, Harald ; Rusten, Tor Erik

As malignant tumours develop, they interact intimately with their microenvironment and can activate autophagy, a catabolic process which provides nutrients during starvation. How tumours regulate autophagy in vivo and whether autophagy affects tumour growth is controversial. Here we demonstrate, using a well characterized Drosophila melanogaster malignant tumour model, that non-cell-autonomous autophagy is induced both in the tumour microenvironment and systemically in distant tissues. Tumour [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle de mutations du gène K-RAS dans les adénocarcinomes du pancréas

The cornerstone K-RAS mutation in pancreatic adenocarcinoma: from cell signaling network, target genes, biological processes to therapeutic targeting

Jonckheere, Nicolas ; Vasseur, Romain ; Seuningen, Isabelle Van

RAS belongs to the super family of small G proteins and plays crucial roles in signal transduction from membrane receptors in the cell. Mutations of K-RAS oncogene lead to an accumulation of GTP-bound proteins that maintains an active conformation. In the pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), one of the most deadly cancers in occidental countries, mutations of the K-RAS oncogene are nearly systematic (>90%). Moreover, K-RAS mutation is the earliest genetic alteration occurring during [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'ubiquitine ligase E6AP exerce une fonction de suppresseur de tumeurs dans le cancer du poumon non à petites cellules

Reduced abundance of the E3 ubiquitin ligase E6AP contributes to decreased expression of the INK4/ARF locus in non–small cell lung cancer

Gamell, Cristina ; Gulati, Twishi ; Levav-Cohen, Yaara ; Young, Richard J. ; Do, Hongdo ; Pilling, Pat ; Takano, Elena ; Watkins, Neil ; Fox, Stephen B. ; Russell, Prudence ; Ginsberg, Doron ; Monahan, Brendon J. ; Wright, Gavin ; Dobrovic, Alex ; Haupt, Sue ; Solomon, Ben ; Haupt, Ygal

The abundance of the cell cycle decelerator p16INK4a, encoded at the INK4/ARF locus, is decreased in various cancers. Gamell et al. found that the absence of p16INK4a in some patients is explained by the lack of the E3 ubiquitin ligase E6AP. E6AP bound to and inhibited the activity of transcription factor E2F1; a decrease in E6AP abundance enabled E2F1-mediated expression of the cell cycle promoter CDC6, which encodes a transcriptional regulator that represses INK4/ARF expression. The findings [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes de cancer colorectal, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des anomalies induisant une perte de fonction du gène BCL9L favorisent une hétérogénéité intratumorale

BCL9L Dysfunction Impairs Caspase-2 Expression Permitting Aneuploidy Tolerance in Colorectal Cancer

López-García, Carlos ; Sansregret, Laurent ; Domingo, Enric ; McGranahan, Nicholas ; Hobor, Sebastijan ; Birkbak, Nicolai Juul ; Horswell, Stuart ; Grönroos, Eva ; Favero, Francesco ; Rowan, Andrew J. ; Matthews, Nicholas ; Begum, Sharmin ; Phillimore, Benjamin ; Burrell, Rebecca ; Oukrif, Dahmane ; Spencer-Dene, Bradley ; Kovac, Michal ; Stamp, Gordon ; Stewart, Aengus ; Danielsen, Havard ; Novelli, Marco ; Tomlinson, Ian ; Swanton, Charles

Chromosomal instability (CIN) contributes to cancer evolution, intratumor heterogeneity, and drug resistance. CIN is driven by chromosome segregation errors and a tolerance phenotype that permits the propagation of aneuploid genomes. Through genomic analysis of colorectal cancers and cell lines, we find frequent loss of heterozygosity and mutations in BCL9L in aneuploid tumors. BCL9L deficiency promoted tolerance of chromosome missegregation events, propagation of aneuploidy, and genetic [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de carcinome rénal à cellules claires n'exprimant pas le gène VHL, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des mutations inactivant le gène suppresseur de tumeurs PBRM1 favorisent le développement de la maladie

Inactivation of the PBRM1 tumor suppressor gene amplifies the HIF-response in VHL−/− clear cell renal carcinoma

Gao, Wenhua ; Li, Wei ; Xiao, Tengfei ; Liu, Xiaole Shirley ; Kaelin, William G.

Most clear cell renal carcinomas (ccRCCs) are initiated by somatic inactivation of the VHL tumor suppressor gene. The VHL gene product, pVHL, is the substrate recognition unit of an ubiquitin ligase that targets the HIF transcription factor for proteasomal degradation; inappropriate expression of HIF target genes drives renal carcinogenesis. Loss of pVHL is not sufficient, however, to cause ccRCC. Additional cooperating genetic events, including intragenic mutations and copy number alterations, [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via les signalisations Hippo et ERalpha, la perte d'expression de deux kinases exerçant une fonction de suppresseur de tumeurs (LATS 1 et 2) accroît le nombre de cellules susceptibles d'être à l'origine d'une tumeur du sein

The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERα

Britschgi, Adrian ; Duss, Stephan ; Kim, Sungeun ; Couto, Joana Pinto ; Brinkhaus, Heike ; Koren, Shany ; De Silva, Duvini ; Mertz, Kirsten D. ; Kaup, Daniela ; Varga, Zsuzsanna ; Voshol, Hans ; Vissieres, Alexandra ; Leroy, Cedric ; Roloff, Tim ; Stadler, Michael B. ; Scheel, Christina H. ; Miraglia, Loren J. ; Orth, Anthony P. ; Bonamy, Ghislain M. C. ; Reddy, Venkateshwar A. ; Bentires-Alj, Mohamed

Cell fate perturbations underlie many human diseases, including breast cancer. Unfortunately, the mechanisms by which breast cell fate are regulated are largely unknown. The mammary gland epithelium consists of differentiated luminal epithelial and basal myoepithelial cells, as well as undifferentiated stem cells and more restricted progenitors. Breast cancer originates from this epithelium, but the molecular mechanisms that underlie breast epithelial hierarchy remain ill-defined. Here, we use [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du poumon à petites cellules, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une surexpression du gène MYC favorise la progression de la tumeur en un sous-type de nature neuroendocrine, puis suggère l'intérêt d'un traitement combinant une chimiothérapie et un inhibiteur de kinase Aurora

MYC Drives Progression of Small Cell Lung Cancer to a Variant Neuroendocrine Subtype with Vulnerability to Aurora Kinase Inhibition

Mollaoglu, Gurkan ; Guthrie, Matthew R. ; Böhm, Stefanie ; Bragelmann, Johannes ; Can, Ismail ; Ballieu, Paul M. ; Marx, Annika ; George, Julie ; Heinen, Christine ; Chalishazar, Milind D. ; Cheng, Haixia ; Ireland, Abbie S. ; Denning, Kendall E. ; Mukhopadhyay, Anandaroop ; Vahrenkamp, Jeffery M. ; Berrett, Kristofer C. ; Mosbruger, Timothy L. ; Wang, Jun ; Kohan, Jessica L. ; Salama, Mohamed E. ; Witt, Benjamin L. ; Peifer, Martin ; Thomas, Roman K. ; Gertz, Jason ; Johnson, Jane E. ; Gazdar, Adi F. ; Wechsler-Reya, Robert J. ; Sos, Martin L. ; Oliver, Trudy G.

Loss of the tumor suppressors RB1 and TP53 and MYC amplification are frequent oncogenic events in small cell lung cancer (SCLC). We show that Myc expression cooperates with Rb1 and Trp53 loss in the mouse lung to promote aggressive, highly metastatic tumors, that are initially sensitive to chemotherapy followed by relapse, similar to human SCLC. Importantly, MYC drives a neuroendocrine-low ?variant? subset of SCLC with high NEUROD1 expression corresponding to transcriptional profiles of human [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de carcinome rénal à cellules claires, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en atténuant l'expression du gène E2F1, le facteur de transcription KLF6 inhibe le processus métastatique

KLF6 Suppresses Metastasis of Clear Cell Renal Cell Carcinoma via Transcriptional Repression of E2F1

Gao, Yu ; Li, Hongzhao ; Ma, Xin ; Fan, Yang ; Ni, Dong ; Zhang, Yu ; Huang, Qingbo ; Liu, Kan ; Li, Xintao ; Wang, Lei ; Gu, Liangyou ; Yao, Yuanxin ; Ai, Qing ; Du, Qingshan ; Song, Erlin ; Zhang, Xu

The transcription factor KLF6 has an essential role in the development and metastasis of multiple human cancers. Paradoxically, KLF6 expression was found to be attenuated in primary metastatic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), such that it is unclear how KLF6 affects malignant progression in this setting. In this study, we demonstrate that KLF6 attenuation in renal cells is sufficient to promote E2F1-mediated epithelial–mesenchymal transition and metastatic prowess. In a mouse xenograft [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des cellules lymphoïdes innées ILC3, produites dans le microenvironnement tumoral, favorisent le processus métastatique

ROR(gamma)t+ innate lymphoid cells promote lymph node metastasis of breast cancers

Irshad, Sheeba ; Flores-Borja, Fabian ; Lawler, Katherine ; Monypenny, James ; Evans, Rachel ; Male, Victoria ; Gordon, Peter ; Cheung, Anthony ; Gazinska, Patrycja ; Noor, Farzana ; Wong, Felix ; Grigoriadis, Anita ; Fruhwirth, Gilbert ; Barber, Paul R ; Woodman, Natalie ; Patel, Dominic ; Rodriguez-Justo, Manuel ; Owen, Julie ; Martin, Stewart G ; Pinder, Sarah ; Gillett, Cheryl ; Poland, Simon P ; Ameer-Beg, Simon ; McCaughan, Frank ; Carlin, Leo ; Hasan, Uzma ; Withers, David R ; Lane, Peter ; Vojnovic, Borivoj ; Quezada, Sergio A ; Ellis, Paul ; Tutt, Andrew N. J. ; Ng, Tony

Cancer cells tend to metastasize first to tumor-draining lymph nodes (LN), but the mechanisms mediating cancer cell invasion into the lymphatic vasculature remain little understood. Here we show that in the human breast tumor microenvironment (TME) the presence of increased numbers of RORγt+ group 3 innate lymphoid cells (ILC3) correlates with an increased likelihood of LN metastasis. In a preclinical mouse model of breast cancer, CCL21-mediated recruitment of ILC3 to tumors stimulated the [...]