A partir d'échantillons prélevés sur 87 patients pédiatriques et 78 patients adultes atteints d'une leucémie myéloïde aiguë présentant des réarrangements du complexe transcriptionnel CBF, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques impliquées dans le développement de la maladie

The genomic landscape of core-binding factor acute myeloid leukemias

Faber, Zachary J. ; Chen, Xiang ; Gedman, Amanda Larson ; Boggs, Kristy ; Cheng, Jinjun ; Ma, Jing ; Radtke, Ina ; Chao, Jyh-Rong ; Walsh, Michael P. ; Song, Guangchun ; Andersson, Anna K. ; Dang, Jinjun ; Dong, Li ; Liu, Yu ; Huether, Robert ; Cai, Zhongling ; Mulder, Heather ; Wu, Gang ; Edmonson, Michael ; Rusch, Michael ; Qu, Chunxu ; Li, Yongjin ; Vadodaria, Bhavin ; Wang, Jianmin ; Hedlund, Erin ; Cao, Xueyuan ; Yergeau, Donald ; Nakitandwe, Joy ; Pounds, Stanley B. ; Shurtleff, Sheila ; Fulton, Robert S. ; Fulton, Lucinda L. ; Easton, John ; Parganas, Evan ; Pui, Ching-Hon ; Rubnitz, Jeffrey E. ; Ding, Li ; Mardis, Elaine R. ; Wilson, Richard K. ; Gruber, Tanja A. ; Mullighan, Charles G. ; Schlenk, Richard F. ; Paschka, Peter ; Döhner, Konstanze ; Döhner, Hartmut ; Bullinger, Lars ; Zhang, Jinghui ; Klco, Jeffery M. ; Downing, James R.

Acute myeloid leukemia (AML) comprises a heterogeneous group of leukemias frequently defined by recurrent cytogenetic abnormalities, including rearrangements involving the core-binding factor (CBF) transcriptional complex. To better understand the genomic landscape of CBF-AMLs, we analyzed both pediatric (n = 87) and adult (n = 78) samples, including cases with RUNX1-RUNX1T1 (n = 85) or CBFB-MYH11 (n = 80) rearrangements, by whole-genome or whole-exome sequencing. In addition to known mutations [...]

Menée sur des lignées cellulaires humaines de leucémie lymphoïde chronique, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un gène SF3B1 muté favorise la progression de la maladie

Transcriptomic Characterization of SF3B1 Mutation Reveals Its Pleiotropic Effects in Chronic Lymphocytic Leukemia

Wang, Lili ; Brooks, Angela N ; Fan, Jean ; Wan, Youzhong ; Gambe, Rutendo ; Li, Shuqiang ; Hergert, Sarah ; Yin, Shanye ; Freeman, Samuel S ; Levin, Joshua Z ; Fan, Lin ; Seiler, Michael ; Buonamici, Silvia ; Smith, Peter G ; Chau, Kevin F ; Cibulskis, Carrie L ; Zhang, Wandi ; Rassenti, Laura Z ; Ghia, Emanuela M ; Kipps, Thomas J ; Fernandes, Stacey ; Bloch, Donald B ; Kotliar, Dylan ; Landau, Dan A ; Shukla, Sachet A. ; Aster, Jon C ; Reed, Robin ; DeLuca, David S ; Brown, Jennifer R ; Neuberg, Donna ; Getz, Gad ; Livak, Kenneth J ; Meyerson, Matthew M ; Kharchenko, Peter V ; Wu, Catherine J

Mutations in SF3B1, which encodes a spliceosome component, are associated with poor outcome in chronic lymphocytic leukemia (CLL), but how these contribute to CLL progression remains poorly understood. We undertook a transcriptomic characterization of primary human CLL cells to identify transcripts and pathways affected by SF3B1 mutation. Splicing alterations, identified in the analysis of bulk cells, were confirmed in single SF3B1-mutated CLL cells and also found in cell lines ectopically [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant qu'un long ARN non codant induit par p53 (TP53TG1) exerce une fonction de suppresseur de tumeurs

Epigenetic inactivation of the p53-induced long noncoding RNA TP53 target 1 in human cancer

Diaz-Lagares, Angel ; Crujeiras, Ana B. ; Lopez-Serra, Paula ; Soler, Marta ; Setién, Fernando ; Goyal, Ashish ; Sandoval, Juan ; Hashimoto, Yutaka ; Martinez-Cardús, Anna ; Gomez, Antonio ; Heyn, Holger ; Moutinho, Catia ; Espada, Jesús ; Vidal, August ; Paúles, Maria ; Galán, Maica ; Sala, Núria ; Akiyama, Yoshimitsu ; Martinez-Iniesta, Maria ; Farré, Lourdes ; Villanueva, Alberto ; Gross, Matthias ; Diederichs, Sven ; Guil, Sonia ; Esteller, Manel

Long noncoding RNAs (lncRNAs) are important regulators of cellular homeostasis. However, their contribution to the cancer phenotype still needs to be established. Herein, we have identified a p53-induced lncRNA, TP53TG1, that undergoes cancer-specific promoter hypermethylation-associated silencing. In vitro and in vivo assays identify a tumor-suppressor activity for TP53TG1 and a role in the p53 response to DNA damage. Importantly, we show that TP53TG1 binds to the multifaceted DNA/RNA binding [...]

Menée à l'aide de modèles murins génétiquement modifiés de cancer du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes de nature épigénétique favorisant la prolifération des cellules cancéreuses dans lesquelles le gène suppresseur LKB1 est muté et ne s'exprime pas

LKB1 loss links serine metabolism to DNA methylation and tumorigenesis

Kottakis, Filippos ; Nicolay, Brandon N. ; Roumane, Ahlima ; Karnik, Rahul ; Gu, Hongcang ; Nagle, Julia M. ; Boukhali, Myriam ; Hayward, Michele C. ; Li, Yvonne Y. ; Chen, Ting ; Liesa, Marc ; Hammerman, Peter S. ; Wong, Kwok Kin ; Hayes, D. Neil ; Shirihai, Orian S. ; Dyson, Nicholas J. ; Haas, Wilhelm ; Meissner, Alexander ; Bardeesy, Nabeel

Intermediary metabolism generates substrates for chromatin modification, enabling the potential coupling of metabolic and epigenetic states. Here we identify a network linking metabolic and epigenetic alterations that is central to oncogenic transformation downstream of the liver kinase B1 (LKB1, also known as STK11) tumour suppressor, an integrator of nutrient availability, metabolism and growth. By developing genetically engineered mouse models and primary pancreatic epithelial cells, and [...]

Mené in vitro et in vivo sur des modéles de cancer neuroendocrine de la prostate, cette étude met en évidence le rôle joué par le facteur de transcription BRN2 dans la croissance rapide des tumeurs

The Master Neural Transcription Factor BRN2 is an Androgen Receptor Suppressed Driver of Neuroendocrine Differentiation in Prostate Cancer

Bishop, Jennifer L. ; Thaper, Daksh ; Vahid, Sepideh ; Davies, Alastair ; Ketola, Kirsi ; Kuruma, Hidetoshi ; Jama, Randy ; Nip, Ka Mun ; Angeles, Arkhjamil ; Johnson, Fraser ; Wyatt, Alexander W. ; Fazli, Ladan ; Gleave, Martin E. ; Lin, Dong ; Rubin, Mark A. ; Collins, Colin C. ; Wang, Yuzhuo ; Beltran, Himisha ; Zoubeidi, Amina

Mechanisms controlling emergence of lethal neuroendocrine prostate cancer (NEPC), especially those that are consequences of treatment-induced suppression of the androgen receptor (AR), remain elusive. Using a unique model of AR pathway inhibitor-resistant prostate cancer, we identified AR-dependent control of the neural transcription factor BRN2 as a major driver of NEPC and aggressive tumor growth, both in vitro and in vivo. Mechanistic studies showed the AR directly suppresses BRN2 [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un mélanome, puis in silico, cette étude identifie le rôle joué par une protéine se liant à l'ARN (UNR) dans le processus métastatique

UNR/CSDE1 Drives a Post-transcriptional Program to Promote Melanoma Invasion and Metastasis

Wurth, Laurence ; Papasaikas, Panagiotis ; Olmeda, David ; Bley, Nadine ; Calvo, Guadalupe T ; Guerrero, Santiago ; Cerezo-Wallis, Daniela ; Martinez-Useros, Javier ; García-Fernández, María ; Hüttelmaier, Stefan ; Soengas, María S ; Gebauer, Fátima

RNA binding proteins (RBPs) modulate cancer progression through poorly understood mechanisms. Here we show that the RBP UNR/CSDE1 is overexpressed in melanoma tumors and promotes invasion and metastasis. iCLIP sequencing, RNA sequencing, and ribosome profiling combined with in silico studies unveiled sets of pro-metastatic factors coordinately regulated by UNR as part of RNA regulons. In addition to RNA steady-state levels, UNR was found to control many of its targets at the level of [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des voies de signalisation du micro-environnement tumoral favorisent le processus métastatique

Heterogeneous stromal signaling within the tumor microenvironment controls the metastasis of pancreatic cancer

Rucki, Agnieszka A. ; Foley, Kelly ; Zhang, Pingbo ; Xiao, Qian ; Kleponis, Jennifer ; Wu, Annie ; Sharma, Rajni ; Mo, Guanglan ; Liu, Angen ; Van Eyk, Jennifer ; Jaffee, Elizabeth M. ; Zheng, Lei

Understanding how stromal signals regulate the development of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) may suggest novel therapeutic interventions in this disease. In this study, we assessed the metastatic role of stromal signals suggested to be important in the PDAC microenvironment. Src and IGF-1R phosphorylated the pro-metastatic molecule Annexin A2 (AnxA2) at Y23 and Y333 in response to stromal signals HGF and IGF-1, respectively, and IGF-1 expression was regulated by the Sonic Hedgehog [...]

Menée à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels les récepteurs HER2 et EGFR coopèrent pour favoriser la formation de métastases osseuses d'une tumeur de la prostate

HER2 and EGFR overexpression support metastatic progression of prostate cancer to bone

Day, Kathleen C. ; Lorenzatti Hiles, Guadalupe ; Kozminsky, Molly ; Dawsey, Scott J. ; Paul, Alyssa ; Broses, Luke J. ; Shah, Rajal ; Kunju, Lakshmi P. ; Hall, Christopher ; Palanisamy, Nallasivam ; Daignault-Newton, Stephanie ; El-Sawy, Layla ; Wilson, Steven J. ; Chou, Andrew ; Ignatoski, Kathleen M. ; Keller, Evan T. ; Thomas, Dafydd G. ; Nagrath, Sunitha ; Morgan, Todd M. ; Day, Mark L.

Activation of the epidermal growth factor receptors EGFR (ErbB1) and HER2 (ErbB2) drive the progression of multiple cancer types through complex mechanisms that are still not fully understood. In this study, we report that HER2 expression is elevated in bone metastases of prostate cancer independently of gene amplification. An examination of HER2 and NF-κB receptor (RANK) coexpression revealed increased levels of both proteins in aggressive prostate tumors and metastatic deposits. Inhibiting [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer colorectal, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en interaction avec les protéines FOXD3 et MED19, le micro-ARN miR-24 régule les processus invasifs et métastatiques

The FOXD3/miR-214/MED19 axis suppresses tumour growth and metastasis in human colorectal cancer

He, G. Y. ; Hu, J. L. ; Zhou, L. ; Zhu, X. H. ; Xin, S. N. ; Zhang, D. ; Lu, G. F. ; Liao, W. T. ; Ding, Y. Q. ; Liang, L.

Background: MiR-214 is aberrantly regulated in several tumours, but its underlying mechanisms in colorectal cancer (CRC) metastasis remain largely unknown. This study aimed to demonstrate the function and potential mechanism of miR-214 in regulating invasion and metastasis of CRC. Methods: The transcription factor and targets of miR-214 were predicted by bioinformatics and validated using ChIP and dual-luciferase reporter assay. DNA methylation status was explored using bisulphite sequencing [...]

Menée à l'aide d'une technique de séquençage sur 4 347 cellules uniques issues de 6 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un oligodendrogliome présentant un gène IDH1 ou IDH2 muté, cette étude met en évidence l'architecture cellulaire des tumeurs et suggère que le développement de ces tumeurs se déroule conformément au modèle des cellules souches cancéreuses

Single-cell RNA-seq supports a developmental hierarchy in human oligodendroglioma

Tirosh, Itay ; Venteicher, Andrew S. ; Hebert, Christine ; Escalante, Leah E. ; Patel, Anoop P. ; Yizhak, Keren ; Fisher, Jonathan M. ; Rodman, Christopher ; Mount, Christopher ; Filbin, Mariella G. ; Neftel, Cyril ; Desai, Niyati ; Nyman, Jackson ; Izar, Benjamin ; Luo, Christina C. ; Francis, Joshua M. ; Patel, Aanand A. ; Onozato, Maristela L. ; Riggi, Nicolo ; Livak, Kenneth J. ; Gennert, Dave ; Satija, Rahul ; Nahed, Brian V. ; Curry, William T. ; Martuza, Robert L. ; Mylvaganam, Ravindra ; Iafrate, A. John ; Frosch, Matthew P. ; Golub, Todd R. ; Rivera, Miguel N. ; Getz, Gad ; Rozenblatt-Rosen, Orit ; Cahill, Daniel P. ; Monje, Michelle ; Bernstein, Bradley E. ; Louis, David N. ; Regev, Aviv ; Suvà, Mario L.

Although human tumours are shaped by the genetic evolution of cancer cells, evidence also suggests that they display hierarchies related to developmental pathways and epigenetic programs in which cancer stem cells (CSCs) can drive tumour growth and give rise to differentiated progeny. Yet, unbiased evidence for CSCs in solid human malignancies remains elusive. Here we profile 4,347 single cells from six IDH1 or IDH2 mutant human oligodendrogliomas by RNA sequencing (RNA-seq) and reconstruct [...]