Menée à l'aide d'une xénogreffe orthotopique de neuroblastome humain sur un modèle murin, cette étude évalue l'efficacité, pour contrôler la maladie, d'une stratégie thérapeutique comportant une résection chirurgicale combinée à l'application sur le lit tumoral d'un film de soie à libération prolongée de doxorubicine

Surgery combined with controlled-release doxorubicin silk films as a treatment strategy in an orthotopic neuroblastoma mouse model

Chiu, B. ; Coburn, J. ; Pilichowska, M. ; Holcroft, C. ; Seib, F. P. ; Charest, A. ; Kaplan, D. L.

Background : Neuroblastoma tumour resection goal is maximal tumour removal. We hypothesise that combining surgery with sustained, local doxorubicin application can control tumour growth. Methods : We injected human neuroblastoma cells into immunocompromised mouse adrenal gland. When KELLY cell-induced tumour volume was >300 mm3, 80–90% of tumour was resected and treated as follows: instantaneous-release silk film with 100   [...]

Menée à partir de données portant sur 2 711 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules traité entre 2001et 2008 par résection selon les critères proposés par quatre sociétés savantes (âge moyen : 59,6 ans ; 1 803 hommes, 908 femmes), cette étude évalue la survie des patients en fonction des recommandations suivies lors de l'opération

Survival analysis of patients with non-small cell lung cancer who underwent surgical resection following 4 lung cancer resection guidelines

Yue, Dongsheng ; Gong, Liqun ; You, Jian ; Su, Yanjun ; Zhang, Zhenfa ; Zhang, Zhen ; Gu, Feng ; Wang, Meng ; Wang, ChangLi

Background : To compare survival of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) who underwent surgical resection and lymph node sampling based on guidelines proposed by the American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), the OSI Pharmaceutical RADIANT trial, and the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). Methods : Medical records of patients with NSCLC who underwent surgical resection from 2001 to 2008 at our [...]

Menée à partir de données portant sur 1 658 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avec métastases synchrones, cette étude évalue l'intérêt d'une néphrectomie cytoréductive pour améliorer la survie globale des patients

Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Synchronous Metastases from Renal Cell Carcinoma: Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium

Heng, Daniel Y. C. ; Wells, J. Connor ; Rini, Brian I. ; Beuselinck, Benoit ; Lee, Jae-Lyun ; Knox, Jennifer J. ; Bjarnason, Georg A. ; Pal, Sumanta Kumar ; Kollmannsberger, Christian K. ; Yuasa, Takeshi ; Srinivas, Sandy ; Donskov, Frede ; Bamias, Aristotelis ; Wood, Lori A. ; Ernst, D. Scott ; Agarwal, Neeraj ; Vaishampayan, Ulka N. ; Rha, Sun Young ; Kim, Jenny J. ; Choueiri, Toni K.

Background : The benefit of cytoreductive nephrectomy (CN) for overall survival (OS) is unclear in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma (mRCC) in the era of targeted therapy. Objective : To determine OS benefit of CN compared with no CN in mRCC patients treated with targeted therapies. Design, setting, and participants : Retrospective data from patients with synchronous mRCC (n = 1658) from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) were [...]

Menée à partir de données portant sur 170 patients atteints d'un carcinome épidermoïde oropharyngé de stade avancé et traités par chirurgie trans-orale assistée par robot puis radiothérapie, cette étude évalue la proportion de patients présentant, plus de 6 mois après la fin du traitement, des nécroses des tissus mous de la région opérée et identifie les facteurs de risque associés

Late Consequential Surgical Bed Soft Tissue Necrosis in Advanced Oropharyngeal Squamous Cell Carcinomas Treated With Transoral Robotic Surgery and Postoperative Radiation Therapy

Lukens, J. Nicholas ; Lin, Alexander ; Gamerman, Victoria ; Mitra, Nandita ; Grover, Surbhi ; McMenamin, Erin M. ; Weinstein, Gregory S. ; O'Malley, Bert W. ; Cohen, Roger B. ; Orisamolu, Abimbola ; Ahn, Peter H. ; Quon, Harry

Purpose : A subset of patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma (OP-SCC) managed with transoral robotic surgery (TORS) and postoperative radiation therapy (PORT) developed soft tissue necrosis (STN) in the surgical bed months after completion of PORT. We investigated the frequency and risk factors. Materials and Methods : This retrospective analysis included 170 consecutive OP-SCC patients treated with TORS and PORT between 2006 and 2012, with >6 months' of follow-up. STN was defined [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur les mécanismes moléculaires permettant de rendre compte de l'activité antitumorale des inhibiteurs des protéines BET avec bromodomaine

The Mechanisms behind the Therapeutic Activity of BET Bromodomain Inhibition

Shi, Junwei ; Vakoc, Christopher R

The bromodomain and extraterminal (BET) protein Brd4 recruits transcriptional regulatory complexes to acetylated chromatin. While Brd4 is considered to be a general transcriptional regulator, pharmacological inhibition of BET proteins shows therapeutic activity in a variety of different pathologies, particularly in models of cancer and inflammation. Such effects have been attributed to a specific set of downstream target genes whose expression is disproportionately sensitive to pharmacological [...]

Menée in vitro, cette étude suggère met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt d'une stratégie thérapeutique visant à activer PTEN et, ainsi, à réguler la signalisation PIP3 et la prolifération cellulaire

Engineering ePTEN, an enhanced PTEN with increased tumor suppressor activities

Nguyen, Hoai-Nghia ; Yang, Jr-Ming ; Afkari, Yashar ; Park, Ben Ho ; Sesaki, Hiromi ; Devreotes, Peter N. ; Iijima, Miho

The signaling lipid phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3) is a key regulator of cell proliferation, survival, and migration and the enzyme that dephosphorylates it, phosphatase and tensin homolog (PTEN), is an important tumor suppressor. As excess PIP3 signaling is a hallmark of many cancers, its suppression through activation of PTEN is a potential cancer intervention. Using a heterologous expression system in which human PTEN-GFP is expressed in Dictyostelium cells, we identified [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via l'inhibition de NF-kappaB, un nouvel inhibiteur d'histone désacétylase (AR-42) est susceptible d'éradiquer les cellules souches de leucémie myéloïde aiguë

Selective activity of the histone deacetylase inhibitor AR-42 against leukemia stem cells: a novel potential strategy in acute myeloid leukemia

Guzman, Monica L ; Yang, Neng ; Sharma, Krishan K ; Balys, Marlene ; Corbett, Cheryl A. ; Jordan, Craig T ; Becker, Michael W ; Steidl, Ulrich ; Abdel-Wahab, Omar ; Levine, Ross L. ; Marcucci, Guido ; Roboz, Gail J. ; Hassane, Duane C.

Most patients with acute myeloid leukemia (AML) relapse and die of their disease. Increasing evidence indicates that AML relapse is driven by the inability to eradicate leukemia stem cells (LSCs). Thus, it is imperative to identify novel therapies that can ablate LSCs. Using an in silico gene expression-based screen for compounds evoking transcriptional effects similar to the previously described anti-LSC agent parthenolide (PTL), we identified AR-42 (OSU-HDAC42), a novel histone deacetylase [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du pancréas, cette étude évalue l'activité antitumorale de cellules souches mésenchymateuses dérivées de sang de cordon ombilical et exprimant l'interleukine 15

Human umbilical cord blood- derived mesenchymal stem cells producing IL-15 eradicate established pancreatic tumor in syngeneic mice

Jing, Wei ; Chen, Ying ; Lu, Lei ; Hu, Xiangui ; Shao, Chenghao ; Zhang, Yijie ; Zhou, Xuyu ; Zhou, YingQi ; Wu, Lang ; Liu, Rui ; Fan, Kexing ; Jin, Gang

Mesenchymal stem cells (MSCs) represent a new tool for delivery of therapeutic agents to cancer sites due to their strong tropism toward tumors. Interleukin-15 (IL-15) has demonstrated a potent anti-tumor activity in various animal models as well as clinical trials. However, because of its short half-life, effective therapeutic effects usually require a high dose which often results in undesired side effects, thus new strategies for overcoming this disadvantage are needed. In this study, human [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude évalue l'activité antitumorale d'un composé appelé RG7787, à base d'une immunotoxine recombinante anti-mésothéline, pour le traitement d'un adénocarcinome canalaire du pancréas en combinaison avec du paclitaxel

In vitro and in vivo activity of the low-immunogenic anti-mesothelin immunotoxin RG7787 in pancreatic cancer

Hollevoet, Kevin ; Mason-Osann, Emily ; Liu, Xiu-Fen ; Imhof-Jung, Sabine ; Niederfellner, Gerhard ; Pastan, Ira

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has a dismal prognosis, and new therapies are needed. RG7787 is a novel low-immunogenic anti-mesothelin recombinant immunotoxin (RIT), engineered to overcome the limitations of SS1P, a RIT now in clinical trials. In vitro activity was evaluated on five established PDAC cell lines (KLM-1, AsPC-1, BxPC-3, Panc 3.014 and PK-1) and on PDAC cells directly established from a patient tumor (GUMC108). RG7787 had subnanomolar IC50s in most cell lines, and was [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules ayant acquis une résistance aux inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase d'EGFR et présentant la mutation T790M du gène EGFR, puis à l'aide de xénogreffes, cette étude suggère l'intérêt d'un traitement combinant un agent appelé WZ4006, un inhibiteur sélectif de l'activité tyrosine kinase du gène EGFR muté, et le dasatinib

Tyrosine phosphoproteomics identified both co-drivers and co-targeting strategies for T790M-related EGFR-TKI resistance in non-small cell lung cancer

Yoshida, Takeshi ; Zhang, Guolin ; Smith, Matthew A ; Lopez, Alex S ; Bai, Yun ; Li, Jiannong ; Fang, Bin ; Koomen, John M ; Rawal, Bhupendra ; Fisher, Kate J ; Chen, Y. Ann ; Kitano, Michiko ; Morita, Yume ; Yamaguchi, Haruka ; Shibata, Kiyoko ; Okabe, Takafumi ; Okamoto, Isamu ; Nakagawa, Kazuhiko ; Haura, Eric B

Purpose: Irreversible EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are thought to be one strategy to overcome EGFR-TKI resistance induced by T790M gate-keeper mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC), yet they display limited clinical efficacy. We hypothesized that additional resistance mechanisms that cooperate with T790M could be identified by profiling tyrosine phosphorylation in NSCLC cells with acquired resistance to reversible EGFR-TKI and harboring T790M. Experimental Design: We [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 278 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+, puis in vitro, cette étude met en évidence le rôle joué par l'activation de la tyrosine kinase Src dans l'apparition d'une résistance au trastuzumab

Src, a potential target for overcoming trastuzumab resistance in HER2-positive breast carcinoma

Peiro, G. ; Ortiz-Martinez, F. ; Gallardo, A. ; Perez-Balaguer, A. ; Sanchez-Paya, J. ; Ponce, J. J. ; Tibau, A. ; Lopez-Vilaro, L. ; Escuin, D. ; Adrover, E. ; Barnadas, A. ; Lerma, E.

Background: Src is a non-receptor tyrosine kinase involved in signalling and crosstalk between growth-promoting pathways. We aim to investigate the relationship of active Src in response to trastuzumab of HER2-positive breast carcinomas. Methods: We selected 278 HER2-positive breast cancer patients with (n=154) and without (n=124) trastuzumab treatment. We performed immunohistochemistry on paraffin-embedded tissue microarrays of active Src and several proteins involved in the PI3K/Akt/mTOR [...]

A partir d'une analyse de l'expression de gènes dans un millier d'échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, puis menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt d'un inhibiteur de la protéine CENP-E pour le traitement d'un cancer du sein triplement négatif

Chemo-genetic evaluation of the mitotic kinesin CENP-E reveals a critical role in triple-negative breast cancer

Kung, Pei-Pei ; Martinez, Ricardo ; Zhu, Zhou ; Zager, Michael ; Blasina, Alessandra ; Rymer, Isha ; Hallin, Jill ; Xu, Meirong ; Carroll, Christopher ; Chionis, John ; Wells, Peter ; Kozminski, Kirk ; Fan, Jeffrey ; Guicherit, Oivin ; Huang, Buwen ; Cui, Mei ; Liu, Chaoting ; Huang, Zhongdong ; Sistla, Anand ; Yang, Jennifer ; Murray, Brion W

Breast cancer patients with tumors lacking the three diagnostic markers (ER, PR, HER2) are classified as triple-negative (primarily basal-like) and have poor prognosis because there is no disease-specific therapy available. To address this unmet medical need, gene expression analyses using over a thousand breast cancer samples were conducted which identified elevated centromere protein E (CENP-E) expression in the basal-a molecular subtype relative to other subtypes. CENP-E, a mitotic kinesin [...]

Mené sur 101 patients atteints d'un mélanome métastatique de l'uvée, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité du selumetinib, un inhibiteur de MEK1 et MEK2, par comparaison avec une chimiothérapie à base de témolozomide ou de dacarbazine

Effect of selumetinib vs chemotherapy on progression-free survival in uveal melanoma: A randomized clinical trial

Carvajal, R. D. ; Sosman, J. A. ; Quevedo, J. ; et al.,

Importance : Uveal melanoma is characterized by mutations in GNAQ and GNA11, resulting in mitogen-activated protein kinase pathway activation. Objective  : To assess the efficacy of selumetinib, a selective, non–adenosine triphosphate competitive inhibitor of MEK1 and MEK2, in uveal melanoma. Design, Setting, and Participants  : Randomized, open-label, phase 2 clinical trial comparing selumetinib vs chemotherapy conducted from August 2010 through December 2013 among 120 patients with metastatic [...]

Mené sur 142 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique sans mutation du gène KRAS, cet essai de phase IB/II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse objective, et la toxicité du panitumumab, seul ou en combinaison avec du rilotumumab ou du ganitumumab

Randomized Phase Ib/II Trial of Rilotumumab or Ganitumab With Panitumumab Versus Panitumumab Alone in Patients With Wild-Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer

Van Cutsem, Eric ; Eng, Cathy ; Nowara, Elzbieta ; Swieboda-Sadlej, Anna ; Tebbutt, Niall ; Mitchell, Edith P. ; Davidenko, Irina ; Stephenson, Joe ; Elez, Maria Elena ; Prenen, Hans ; Deng, Hongjie ; Tang, Rui ; McCaffery, Ian ; Oliner, Kelly ; Chen, Lisa ; Gansert, Jennifer L ; Loh, Elwyn ; Smethurst, Dominic ; Tabernero, Josep

Purpose: Panitumumab, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody (MAb), has demonstrated efficacy in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC). Rilotumumab and ganitumab are investigational, fully human MAbs against HGF/SF and IGF1R, respectively. Here we evaluate combining rilotumumab or ganitumab with panitumumab in previously treated patients with wild-type KRAS mCRC. Experimental Design: Part 1 was a phase Ib dose-finding study of [...]

Mené sur 5 patients pédiatriques et 10 patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien de stade I à III avec envahissement du médiastin et traités entre 2009 et 2013 (durée médiane de suivi : 37 mois), cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de survie sans récidive et du taux de survie sans événement à 3 ans, et la toxicité d'un traitement comportant une chimiothérapie puis une protonthérapie de consolidation ciblant les ganglions atteints

Involved-Node Proton Therapy in Combined Modality Therapy for Hodgkin Lymphoma: Results of a Phase 2 Study

Hoppe, Bradford S. ; Flampouri, Stella ; Zaiden, Robert ; Slayton, William ; Sandler, Eric ; Ozdemir, Savas ; Dang, Nam H. ; Lynch, James W. ; Li, Zuofeng ; Morris, Christopher G. ; Mendenhall, Nancy P.

Purpose : This study describes the early clinical outcomes of a prospective phase 2 study of consolidative involved-node proton therapy (INPT) as a component of combined-mode therapy in patients with stages I to III Hodgkin lymphoma (HL) with mediastinal involvement. Methods and Materials : Between September 2009 and June 2013, 15 patients with newly diagnosed HL received INPT after completing chemotherapy in an institutional review board-approved protocol comparing the dosimetric impact of PT [...]

A partir d'une revue de la littérature, cette étude analyse la faisabilité, la sécurité et l'efficacité d'une stratégie thérapeutique combinant de manière concomitante un traitement systémique et une radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III, non résécable et au pronostic défavorable

Concurrent systemic therapy with radiotherapy for the treatment of poor-risk patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer - a review of the literature

Cardenal, F. ; Nadal, E. ; Jové, M. ; Faivre-Finn, C.

Background : There is no consensus on the therapeutic approach to poor-risk patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC), despite the increasing number of these patients in current clinical practice. In terms of survival, the combination of concurrent systemic therapy with standard radiotherapy might be advantageous over radiotherapy alone. The purpose of this review is to ascertain the feasibility, safety and efficacy of the combination of concurrent systemic therapy [...]

Menée sur 237 patients pédiatriques atteints d'un sarcome à cellules claires du rein ayant récidivé après rémission complète à l'issue d'un premier traitement, cette étude évalue, du point de vue de la récidive, du contrôle de la maladie et de la survie, l'efficacité de différents protocoles thérapeutiques européens

Treatment and outcome of patients with relapsed clear cell sarcoma of the kidney: a combined SIOP and AIEOP study

Gooskens, S. L. ; Furtwangler, R. ; Spreafico, F. ; van Tinteren, H. ; de Kraker, J. ; Vujanic, G. M. ; Leuschner, I. ; Coulomb-L'Hermine, A. ; Godzinski, J. ; Schleiermacher, G. ; Stoneham, S. ; Bergeron, C. ; Pritchard-Jones, K. ; Graf, N. ; van den Heuvel-Eibrink, M. M.

Background : Clear cell sarcoma of the kidney (CCSK) is an uncommon paediatric renal tumour. Relapses occur in about 15% of the patients. Since detailed clinical information on relapsed CCSK is scarce, the current study aims to describe outcome of patients with relapsed CCSK treated according to recent European protocols. Patients and methods : We analysed prospectively collected data of all CCSK patients who developed a relapse after complete remission at the end of primary treatment, entered [...]

Mené sur 44 patients atteints d'un carcinome à cellules transitionnelles de la vessie de stade localement avancé et ne pouvant ou ne souhaitant pas être opérés, cet essai de phase I évalue la dose maximale tolérée, la dose recommandée et la toxicité à long terme d'une chimiothérapie par gemcitabine en combinaison avec une radiothérapie concomitante

Combined chemo-radiotherapy with gemcitabine in patients with locally advanced inoperable transitional cell carcinoma of the urinary bladder and/or in patients ineligible for surgery: a phase I trial

De Santis, M. ; Bachner, M. ; Cerveny, M. ; Kametriser, G. ; Steininger, T. ; Königsberg, R. ; Schratter-Sehn, A. ; Sedlmayer, F. ; Dittrich, C.

Background : We conducted a phase I trial of gemcitabine (gem) with concurrent radiotherapy in patients (pts) with muscle-invasive bladder cancer (BC) ineligible for surgery or cisplatin or refusing organ loss. Patients and Methods : Patients with urothelial cancer, cT2-T4, cN0-1, M0, ineligible for surgery due to local tumor extension, PS, age or co-morbidities or who refused surgery were included. After maximal transurethral resection the treatment schedule included: twice-weekly i.v. [...]

Cet article présente les propositions de l'"European Organisation for Research and Treatment of Cancer" pour développer des collaborations en matière de plateformes de dépistage moléculaire et accélérer le développement de nouveaux médicaments

European perspective for effective cancer drug development

Lacombe, Denis ; Tejpar, Sabine ; Salgado, Roberto ; Cardoso, Fatima ; Golfinopoulos, Vassilis ; Aust, Daniela ; Folprecht, Gunnar ; Roth, Arnaud ; Stupp, Roger

Health systems and the clinical research landscape evolve continuously owing to increased risk aversion, scrutiny by funding bodies, and costs of clinical trials. In this context, however, current drug development procedures are far from optimal, as exemplified by the late-stage failure of several drugs. The identification of new drugs urgently requires approaches based on a solid understanding of cancer biology, and that will support the design of robust confirmatory trials. The complexity and [...]