Menée in vitro, cette étude montre qu'une mutation du gène TP53 sur un seul codon peut, s'il s'agit du variant R273H ou R273C mais pas du variant R273G, favoriser la prolifération cellulaire, le processus invasif et la résistance thérapeutique

Mutants TP53 p.R273H and p.R273C but not p.R273G Enhance Cancer Cell Malignancy

Li, Jie ; Yang, Lixin ; Gaur, Shikha ; Zhang, Keqiang ; Wu, Xiwei ; Yuan, Yate-Ching ; Li, Hongzhi ; Hu, Shuya ; Weng, Yaguang ; Yen, Yun

Mutation of the tumor suppressor TP53 gene occurs in greater than half of all human cancers. In addition to loss of tumor suppressor function of wild-type TP53, gain-of-function mutations endow cancer cells with more malignant properties. R273 is a mutation hotspot with the p.R273H, p.R273C, and p.R273G variants occurring most commonly in patient samples. To better understand the consequences of these R273 mutations, we constructed cancer cell lines expressing TP53 p.R273H, p.R273C, or p.R273G [...]

Menée sur plus de 1 000 échantillons tumoraux prélevés sur des patients pédiatriques atteints de cancer (21 sous-types différents), cette étude identifie des mutations somatiques de gènes impliqués dans la régulation épigénétique

The landscape of somatic mutations in epigenetic regulators across 1,000 paediatric cancer genomes

Huether, Robert ; Dong, Li ; Chen, Xiang ; Wu, Gang ; Parker, Matthew ; Wei, Lei ; Ma, Jing ; Edmonson, Michael N. ; Hedlund, Erin K. ; Rusch, Michael C. ; Shurtleff, Sheila A. ; Mulder, Heather L. ; Boggs, Kristy ; Vadordaria, Bhavin ; Cheng, Jinjun ; Yergeau, Donald ; Song, Guangchun ; Becksfort, Jared ; Lemmon, Gordon ; Weber, Catherine ; Cai, Zhongling ; Dang, Jinjun ; Walsh, Michael ; Gedman, Amanda L. ; Faber, Zachary ; Easton, John ; Gruber, Tanja ; Kriwacki, Richard W. ; Partridge, Janet F. ; Ding, Li ; Wilson, Richard K. ; Mardis, Elaine R. ; Mullighan, Charles G. ; Gilbertson, Richard J. ; Baker, Suzanne J. ; Zambetti, Gerard ; Ellison, David W. ; Zhang, Jinghui ; Downing, James R.

Studies of paediatric cancers have shown a high frequency of mutation across epigenetic regulators. Here we sequence 633 genes, encoding the majority of known epigenetic regulatory proteins, in over 1,000 paediatric tumours to define the landscape of somatic mutations in epigenetic regulators in paediatric cancer. Our results demonstrate a marked variation in the frequency of gene mutations across 21 different paediatric cancer subtypes, with the highest frequency of mutations detected in [...]

Menée sur un patient atteint d'un adénocarcinome du poumon de stade avancé, puis à partir de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude identifie une mutation somatique du gène ARAF en association avec une réponse durable au sorafénib

Oncogenic and sorafenib-sensitive ARAF mutations in lung adenocarcinoma

Imielinski, Marcin ; Greulich, Heidi ; Kaplan, Bethany ; Araujo, Luiz ; Amann, Joseph ; Horn, Leora ; Schiller, Joan ; Villalona-Calero, Miguel A. ; Meyerson, Matthew ; Carbone, David P.

Targeted cancer therapies often induce “outlier” responses in molecularly defined patient subsets. One patient with advanced-stage lung adenocarcinoma, who was treated with oral sorafenib, demonstrated a near-complete clinical and radiographic remission for 5 years. Whole-genome sequencing and RNA sequencing of primary tumor and normal samples from this patient identified a somatic mutation, ARAF S214C, present in the cancer genome and expressed at high levels. Additional mutations affecting [...]

Menée sur 27 paires d'échantillons de tumeurs primitives et récidivantes prélevées sur des patients atteints d'un glioblastome ne présentant pas de mutations des gènes IDH1/2, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques associées à la récidive, notamment en cas d'une perte de gènes de la région 9p.21.3 dans les tumeurs primitives

Genomic profiling reveals distinctive molecular relapse patterns in IDH1/2 wild-type glioblastoma

Riehmer, Vera ; Gietzelt, Jens ; Beyer, Ulrike ; Hentschel, Bettina ; Westphal, Manfred ; Schackert, Gabriele ; Sabel, Michael C. ; Radlwimmer, Bernhard ; Pietsch, Torsten ; Reifenberger, Guido ; Weller, Michael ; Weber, Ruthild G. ; Loeffler, Markus ; for the German Glioma, Network

Molecular changes associated with the progression of glioblastoma after standard radiochemotherapy remain poorly understood. We compared genomic profiles of 27 paired primary and recurrent IDH1/2 wild-type glioblastomas by genome-wide array-based comparative genomic hybridization. By bioinformatic analysis, primary and recurrent tumor profiles were normalized and segmented, chromosomal gains and losses identified taking the tumor cell content into account, and difference profiles deduced. Seven [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la signalisation JNK exerce une fonction de suppresseur de tumeurs

Impaired JNK signaling cooperates with KrasG12D expression to accelerate pancreatic ductal adenocarcinoma

Davies, Clare C. ; Harvey, Emma ; McMahon, Raymond F.T. ; Finegan, Katherine G ; Connor, Frances ; Davis, Roger J ; Tuveson, David A ; Tournier, Cathy

The c-Jun N-terminal protein kinase (JNK) and its two direct activators, namely the mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase 4 (MKK4) and MKK7, constitute a signaling node frequently mutated in human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Here we demonstrate the cooperative interaction of endogenous expression of KrasG12D with loss-of-function mutations in mkk4 or both, mkk4 and mkk7 genes in the pancreas. More specifically, impaired JNK signaling in a subpopulation of Pdx1-expressing [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du poumon, cette étude met en évidence le rôle joué par des lymphocytes T auxiliaires Th17 dans la tumorigenèse

T helper 17 cells play a critical pathogenic role in lung cancer

Chang, Seon Hee ; Mirabolfathinejad, Seyedeh Golsar ; Katta, Harshadadevi ; Cumpian, Amber M. ; Gong, Lei ; Caetano, Mauricio S. ; Moghaddam, Seyed Javad ; Dong, Chen

Lung cancer development is associated with extensive pulmonary inflammation. In addition, the linkage between chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and lung cancer has been demonstrated in population-based studies. IL-17–producing CD4 helper T cells (Th17 cells) play a critical role in promoting chronic tissue inflammation. Although Th17 cells are found in human COPD and lung cancer, their role is not understood. We have thus used a mouse model of lung cancer, in which an oncogenic form [...]

Menée à l'aide de xénogreffes et d'échantillons tumoraux prélevés sur 561 patients atteints d'un cancer de la vessie, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une enzyme de débranchement du glycogène, AGL, exerce une fonction de suppresseur de tumeurs

Role in Tumor Growth of a Glycogen Debranching Enzyme Lost in Glycogen Storage Disease

Guin, Sunny ; Pollard, Courtney ; Ru, Yuanbin ; Ritterson Lew, Carolyn ; Duex, Jason E. ; Dancik, Garrett ; Owens, Charles ; Spencer, Andrea ; Knight, Scott ; Holemon, Heather ; Gupta, Sounak ; Hansel, Donna ; Hellerstein, Marc ; Lorkiewicz, Pawel ; Lane, Andrew N. ; Fan, Teresa W.-M. ; Theodorescu, Dan

Background : Bladder cancer is the most common malignancy of the urinary system, yet our molecular understanding of this disease is incomplete, hampering therapeutic advances. Methods : Here we used a genome-wide functional short-hairpin RNA (shRNA) screen to identify suppressors of in vivo bladder tumor xenograft growth (n = 50) using bladder cancer UMUC3 cells. Next-generation sequencing was used to identify the most frequently occurring shRNAs in tumors. Genes so identified were studied in [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en interaction avec des facteurs induits par l'hypoxie, la protéine de fusion PML-RARα favorise la progression et la récidive d'une leucémie promyélocytaire aiguë

HIF factors cooperate with PML-RARα to promote acute promyelocytic leukemia progression and relapse

Coltella, Nadia ; Percio, Stefano ; Valsecchi, Roberta ; Cuttano, Roberto ; Guarnerio, Jlenia ; Ponzoni, Maurilio ; Pandolfi, Pier Paolo ; Melillo, Giovanni ; Pattini, Linda ; Bernardi, Rosa

Acute promyelocytic leukemia (APL) is epitomized by the chromosomal translocation t(15;17) and the resulting oncogenic fusion protein PML-RARα. Although acting primarily as a transcriptional repressor, PML-RARα can also exert functions of transcriptional co-activation. Here, we find that PML-RARα stimulates transcription driven by HIF factors, which are critical regulators of adaptive responses to hypoxia and stem cell maintenance. Consistently, HIF-related gene signatures are upregulated in [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une sous-expression de PI4P dans l'appareil de Golgi des cellules de cancer du sein favorise la progression tumorale

Phosphatidylinositol 4-phosphate in the Golgi apparatus regulates cell-cell adhesion and invasive cell migration in human breast cancer

Tokuda, Emi ; Itoh, Toshiki ; Hasegawa, Junya ; Ijuin, Takeshi ; Takeuchi, Yukiko ; Irino, Yasuhiro ; Fukumoto, Miki ; Takenawa, Tadaomi

Downregulation of cell-cell adhesion and upregulation of cell migration play critical roles in the conversion of benign tumors to aggressive invasive cancers. In this study, we show that changes in cell-cell adhesion and cancer cell migration/invasion capacity depend on the level of phosphatidylinositol 4-phosphate (PI4P) in the Golgi apparatus in breast cancer cells. Attenuating SAC1, a PI4P phosphatase localized in the Golgi apparatus, resulted in decreased cell-cell adhesion and increased [...]