Menée dans le cadre du projet "International Cancer Genome Consortium" sur des échantillons tumoraux prélevés sur 158 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage, cette étude chinoise identifie un ensemble d'anomalies génomiques, principalement liées aux voies de signalisation Notch, Wnt et de régulation du cycle cellulaire

Identification of genomic alterations in oesophageal squamous cell cancer

Song, Yongmei ; Li, Lin ; Ou, Yunwei ; Gao, Zhibo ; Li, Enmin ; Li, Xiangchun ; Zhang, Weimin ; Wang, Jiaqian ; Xu, Liyan ; Zhou, Yong ; Ma, Xiaojuan ; Liu, Lingyan ; Zhao, Zitong ; Huang, Xuanlin ; Fan, Jing ; Dong, Lijia ; Chen, Gang ; Ma, Liying ; Yang, Jie ; Chen, Longyun ; He, Minghui ; Li, Miao ; Zhuang, Xuehan ; Huang, Kai ; Qiu, Kunlong ; Yin, Guangliang ; Guo, Guangwu ; Feng, Qiang ; Chen, Peishan ; Wu, Zhiyong ; Wu, Jianyi ; Ma, Ling ; Zhao, Jinyang ; Luo, Longhai ; Fu, Ming ; Xu, Bainan ; Chen, Bo ; Li, Yingrui ; Tong, Tong ; Wang, Mingrong ; Liu, Zhihua ; Lin, Dongxin ; Zhang, Xiuqing ; Yang, Huanming ; Wang, Jun ; Zhan, Qimin

Oesophageal cancer is one of the most aggressive cancers and is the sixth leading cause of cancer death worldwide. Approximately 70% of global oesophageal cancer cases occur in China, with oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC) being the histopathological form in the vast majority of cases (>90%). Currently, there are limited clinical approaches for the early diagnosis and treatment of ESCC, resulting in a 10% five-year survival rate for patients. However, the full repertoire of genomic [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin génétiquement modifié, cette étude met en évidence des anomalies génomiques dans les tumeurs primitives et les métastases, puis propose un modèle temporel de l'évolution clonale d'un cancer du poumon à petites cellules

Genetic and Clonal Dissection of Murine Small Cell Lung Carcinoma Progression by Genome Sequencing

McFadden, David G ; Papagiannakopoulos, Thales ; Taylor-Weiner, Amaro ; Stewart, Chip ; Carter, Scott L ; Cibulskis, Kristian ; Bhutkar, Arjun ; McKenna, Aaron ; Dooley, Alison ; Vernon, Amanda ; Sougnez, Carrie ; Malstrom, Scott ; Heimann, Megan ; Park, Jennifer ; Chen, Frances ; Farago, Anna F ; Dayton, Talya ; Shefler, Erica ; Gabriel, Stacey ; Getz, Gad ; Jacks, Tyler

Small cell lung carcinoma (SCLC) is a highly lethal, smoking-associated cancer with few known targetable genetic alterations. Using genome sequencing, we characterized the somatic evolution of a genetically engineered mouse model (GEMM) of SCLC initiated by loss of Trp53 and Rb1. We identified alterations in DNA copy number and complex genomic rearrangements and demonstrated a low somatic point mutation frequency in the absence of tobacco mutagens. Alterations targeting the tumor suppressor [...]

Menée sur 39 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un angiosarcome primitif ou secondaire, cette étude identifie des mutations fréquentes dans deux gènes, PTPRB et PLCG1, qui sont impliqués dans le processus d'angiogenèse

Recurrent PTPRB and PLCG1 mutations in angiosarcoma

Behjati, Sam ; Tarpey, Patrick S. ; Sheldon, Helen ; Martincorena, Inigo ; Van Loo, Peter ; Gundem, Gunes ; Wedge, David C. ; Ramakrishna, Manasa ; Cooke, Susanna L. ; Pillay, Nischalan ; Vollan, Hans Kristian M. ; Papaemmanuil, Elli ; Koss, Hans ; Bunney, Tom D. ; Hardy, Claire ; Joseph, Olivia R. ; Martin, Sancha ; Mudie, Laura ; Butler, Adam ; Teague, Jon W. ; Patil, Meena ; Steers, Graham ; Cao, Yu ; Gumbs, Curtis ; Ingram, Davis ; Lazar, Alexander J. ; Little, Latasha ; Mahadeshwar, Harshad ; Protopopov, Alexei ; Al Sannaa, Ghadah A. ; Seth, Sahil ; Song, Xingzhi ; Tang, Jiabin ; Zhang, Jianhua ; Ravi, Vinod ; Torres, Keila E. ; Khatri, Bhavisha ; Halai, Dina ; Roxanis, Ioannis ; Baumhoer, Daniel ; Tirabosco, Roberto ; Amary, M. Fernanda ; Boshoff, Chris ; McDermott, Ultan ; Katan, Matilda ; Stratton, Michael R. ; Futreal, P. Andrew ; Flanagan, Adrienne M. ; Harris, Adrian ; Campbell, Peter J.

Angiosarcoma is an aggressive malignancy that arises spontaneously or secondarily to ionizing radiation or chronic lymphoedema. Previous work has identified aberrant angiogenesis, including occasional somatic mutations in angiogenesis signaling genes, as a key driver of angiosarcoma. Here we employed whole-genome, whole-exome and targeted sequencing to study the somatic changes underpinning primary and secondary angiosarcoma. We identified recurrent mutations in two genes, PTPRB and PLCG1, [...]

Menée à l'aide de modèles murins de lymphome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'instabilité génomique, la kinase CDK4 joue un rôle de suppresseur de tumeurs

CDK4 deficiency promotes genomic instability and enhances Myc-driven lymphomagenesis

Lu, Yuanzhi ; Wu, Yongsheng ; Feng, Xiaoling ; Shen, Rulong ; Wang, Jing H. ; Fallahi, Mohammad ; Li, Weimin ; Yang, Chunying ; Hankey, William ; Zhao, Weiqiang ; Ganju, Ramesh K. ; Li, Ming O. ; Cleveland, John L. ; Zou, Xianghong

The G1 kinase CDK4 is amplified or overexpressed in some human tumors and promotes tumorigenesis by inhibiting known tumor suppressors. Here, we report that CDK4 deficiency markedly accelerated lymphoma development in the Eμ-Myc transgenic mouse model of B lymphoma and that silencing or loss of CDK4 augmented the tumorigenic potential of Myc-driven mouse and human B cell lymphoma in transplant models. Accelerated disease in CDK4-deficient Eμ-Myc transgenic mice was associated with rampant [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'expression de la mucine MUC4, le micro-ARN miR-219-1-3p joue un rôle de suppresseur de tumeurs

miR-219-1-3p is a negative regulator of the mucin MUC4 expression and is a tumor suppressor in pancreatic cancer

Lahdaoui, F. ; Delpu, Y. ; Vincent, A. ; Renaud, F. ; Messager, M. ; Duchene, B. ; Leteurtre, E. ; Mariette, C. ; Torrisani, J. ; Jonckheere, N. ; Van Seuningen, I.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is among the most lethal cancers in the world with one of the worst outcome. The oncogenic mucin MUC4 has been identified as an actor of pancreatic carcinogenesis as it is involved in many processes regulating pancreatic cancer cell biology. MUC4 is not expressed in healthy pancreas whereas it is expressed very early in pancreatic carcinogenesis. Targeting MUC4 in these early steps may thus appear as a promising strategy to slow-down pancreatic [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes de cancer colorectal, cette étude met en évidence une interaction épistatique entre des anomalies "gain-de-fonction" du gène Myc et des anomalies "perte-de-fonction" de gènes de la signalisation TGF-β

Masking Epistasis Between MYC and TGF-β Pathways in Antiangiogenesis-Mediated Colon Cancer Suppression

Dews, Michael ; Tan, Grace S. ; Hultine, Stacy ; Raman, Pichai ; Choi, Jaewoo ; Duperret, Elizabeth K. ; Lawler, Jack ; Bass, Adam ; Thomas-Tikhonenko, Andrei

Background : The c-Myc oncoprotein is activated in the majority of colorectal cancers (CRCs), whereas the TGF-β pathway is frequently affected by loss-of-function mutations, for example in SMAD2/3/4 genes. The canonical model places Myc downstream of inhibitory TGF-β signaling. However, we previously demonstrated that Myc also inhibits TGF-β signaling through the miR-17~92 microRNA cluster, raising the question about functional relationships between these two pathways. Methods : We engineered a [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes permettant d'expliquer pourquoi, lorsqu'il est muté, le gène BRCA1 favorise spécifiquement la formation de tumeurs dans des tissus régulés par les estrogènes

BRCA1 Deficiency Exacerbates Estrogen Induced DNA Damage and Genomic Instability

Savage, Kienan I ; Matchett, Kyle B ; Barros, Eliana M ; Cooper, Kevin M ; Irwin, Gareth ; Gorski, Julia J ; Orr, Katy S ; Vohhodina, Jekaterina ; Kavanagh, Joy N ; Madden, Angelina F ; Powell, Alexander ; Manti, Lorenzo ; McDade, Simon S ; Park, Ben Ho ; Prise, Kevin M. ; McIntosh, Stuart ; Salto-Tellez, Manuel ; Richard, Derek J ; Elliot, Christopher T ; Harkin, D Paul

Germline mutations in BRCA1 predispose carriers to a high incidence of breast and ovarian cancers. BRCA1 functions to maintain genomic stability through critical roles in DNA repair, cell cycle arrest and transcriptional control. A major question has been why BRCA1 loss or mutation leads to tumors mainly in estrogen-regulated tissues, given that BRCA1 has essential functions in all cell types. Here we report that estrogen and estrogen metabolites can cause DNA double strand breaks (DSB) in [...]

Menée in vitro, in vivo et à partir d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une surexpression du facteur de transcription FOXM1 favorise la progression tumorale

FOXM1 Promotes the Warburg Effect and Pancreatic Cancer Progression via Transactivation of LDHA Expression

Cui, Jiujie ; Shi, Min ; Xie, Dacheng ; Wei, Daoyan ; Jia, Zhiliang ; Zheng, Shaojiang ; Gao, Yong ; Huang, Suyun ; Xie, Keping

Purpose:The transcription factor Forkhead box M1 (FOXM1) plays critical roles in cancer development and progression. However, the regulatory role and underlying mechanisms of FOXM1 in cancer metabolism are unknown. In this study, we characterized the regulation of aerobic glycolysis by FOXM1 and its impact on pancreatic cancer metabolism. Experimental Design:The effect of altered expression of FOXM1 on expression of glycolytic enzymes and tumor development and progression was examined using [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en modulant l'expression du micro-ARN mirR-18a, une augmentation de la raideur mécanique de la matrice extracellulaire favorise la progression d'un cancer du sein

Tissue mechanics modulate microRNA-dependent PTEN expression to regulate malignant progression

Mouw, Janna K. ; Yui, Yoshihiro ; Damiano, Laura ; Bainer, Russell O. ; Lakins, Johnathon N. ; Acerbi, Irene ; Ou, Guanqing ; Wijekoon, Amanda C. ; Levental, Kandice R. ; Gilbert, Penney M. ; Hwang, E. Shelley ; Chen, Yunn-Yi ; Weaver, Valerie M.

Tissue mechanics regulate development and homeostasis and are consistently modified in tumor progression. Nevertheless, the fundamental molecular mechanisms through which altered mechanics regulate tissue behavior and the clinical relevance of these changes remain unclear. We demonstrate that increased matrix stiffness modulates microRNA expression to drive tumor progression through integrin activation of [beta]-catenin and MYC. Specifically, in human and mouse tissue, increased matrix [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'expression de GIT1, le micro-ARN miR-149 réprime les processus invasif et métastatique d'un cancer du sein

MicroRNA-149 targets GIT1 to suppress integrin signaling and breast cancer metastasis

Chan, S. H. ; Huang, W. C. ; Chang, J. W. ; Chang, K. J. ; Kuo, W. H. ; Wang, M. Y. ; Lin, K. Y. ; Uen, Y. H. ; Hou, M. F. ; Lin, C. M. ; Jang, T. H. ; Tu, C. W. ; Lee, Y. R. ; Lee, Y. H. ; Tien, M. T. ; Wang, L. H.

Metastasis is the predominant cause of death in breast cancer patients. Several lines of evidence have shown that microRNAs (miRs) can have an important role in cancer metastasis. Using isogenic pairs of low and high metastatic lines derived from a human breast cancer line, we have identified miR-149 to be a suppressor of breast cancer cell invasion and metastasis. We also identified GIT1 (G-protein-coupled receptor kinase-interacting protein 1) as a direct target of miR-149. Knockdown of GIT1 [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin et sur neuf patientes atteintes d'un cancer du sein avec métastases cérébrales, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine COX-2 favorise la dissémination de cellules tumorales dans le sang périphérique et le liquide céphalo-rachidien

COX-2 drives metastatic breast cells from brain lesions into the cerebrospinal fluid and systemic circulation

Allen, Joshua E. ; Patel, Akshal ; Prabhu, Varun V ; Dicker, David T ; Sheehan, Jonas M. ; Glantz, Michael ; El-Deiry, Wafik S.

Breast cancer is among the most common malignancies that metastasize to the brain, with 15-20% of metastatic breast cancer patients eventually developing brain metastases. We previously reported a method to enumerate tumor cells in the cerebrospinal fluid (CSF) of breast cancer patients with central nervous system (CNS) metastases, a setting that lacks sufficiently informative biomarkers. Here we show that breast cancer cells can spontaneously disseminate into the CSF from brain lesions in mice [...]