Cet article passe en revue les principales voies de signalisation du stress physiologique (apport limité en nutriments et en oxygène dans le microenvironnement tumoral, stress oxydatif extrinsèque et intrinsèque...) impliquées dans la régulation de la traduction des ARN messagers puis examine les mécanismes d'adaptation des cellules cancéreuses pour favoriser l'expression des enzymes antioxydantes et se maintenir en vie

Stress response regulation of mRNA translation: Implications for antioxidant enzyme expression in cancer

Kim, Yeon Soo ; Kimball, Scot R. ; Piskounova, Elena ; Begley, Thomas J. ; Hempel, Nadine

From tumorigenesis to advanced metastatic stages, tumor cells encounter stress, ranging from limited nutrient and oxygen supply within the tumor microenvironment to extrinsic and intrinsic oxidative stress. Thus, tumor cells seize regulatory pathways to rapidly adapt to distinct physiologic conditions to promote cellular survival, including manipulation of mRNA translation. While it is now well established that metastatic tumor cells must up-regulate their antioxidant capacity to effectively [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de leucémie myéloïde aiguë, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la N4-acétylcytidine et son enzyme catalytique NAT10 favorisent la leucémogenèse et l'auto-renouvellement des cellules souches via la modification du métabolisme de la sérine

NAT10-mediated mRNA N4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia

Zhang, Subo ; Huang, Feng ; Wang, Yushuai ; Long, Yifei ; Li, Yuanpei ; Kang, Yalin ; Gao, Weiwei ; Zhang, Xiuxin ; Wen, Yueting ; Wang, Yun ; Pan, Lili ; Xia, Youmei ; Yang, Zhoutian ; Yang, Ying ; Mo, Hongjie ; Li, Baiqing ; Hu, Jiacheng ; Song, Yunda ; Zhang, Shilin ; Dong, Shenghua ; Du, Xiao ; Li, Yingmin ; Liu, Yadi ; Liao, Wenting ; Gao, Yijun ; Zhang, Yaojun ; Chen, Hongming ; Liang, Yang ; Chen, Jianjun ; Weng, Hengyou ; Huang, Huilin

RNA modification has emerged as an important epigenetic mechanism that controls abnormal metabolism and growth in acute myeloid leukaemia (AML). However, the roles of RNA N4-acetylcytidine (ac4C) modification in AML remain elusive. Here, we report that ac4C and its catalytic enzyme NAT10 drive leukaemogenesis and sustain self-renewal of leukaemic stem cells/leukaemia-initiating cells through reprogramming serine metabolism. Mechanistically, NAT10 facilitates exogenous serine uptake and de novo [...]

Menée notamment à l'aide de modèles murins de cancer colorectal, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les interactions entre les nerfs sympathiques et les fibroblastes CAF, exprimant le facteur NGF dépendant du récepteur adrénergique bêta 2, favorisent la progression tumorale

Neuro-Mesenchymal Interaction Mediated by a β2-Adrenergic Nerve Growth Factor Feedforward Loop Promotes Colorectal Cancer Progression

Kobayashi, Hiroki ; Iida, Tadashi ; Ochiai, Yosuke ; Malagola, Ermanno ; Zhi, Xiaofei ; White, Ruth A. ; Qian, Jin ; Wu, Feijing ; Waterbury, Quin T. ; Tu, Ruhong ; Zheng, Biyun ; LaBella, Jonathan S. ; Zamechek, Leah B. ; Ogura, Atsushi ; Woods, Susan L. ; Worthley, Daniel L. ; Enomoto, Atsushi ; Wang, Timothy C.

Cancer-associated fibroblasts (CAF) and nerves, components of the tumor microenvironment, have each been shown to directly promote gastrointestinal cancers. However, it remains unknown whether these cells interact with each other to regulate cancer progression. We found that in colorectal cancer, norepinephrine induces ADRB2 (β2-adrenergic receptor)–dependent nerve growth factor (NGF) secretion from CAFs, which in turn increases intratumor sympathetic innervation and norepinephrine [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de xénogreffes de carcinome rénal à cellules claires sur des modèles murins, cette étude met en évidence le rôle du cuivre dans la modification de l'état métabolique des cellules cancéreuses et la progression tumorale

Copper drives remodeling of metabolic state and progression of clear cell renal cell carcinoma

Bischoff, Megan E. ; Shamsaei, Behrouz ; Yang, Juechen ; Secic, Dina ; Vemuri, Bhargav ; Reisz, Julie A. ; D'Alessandro, Angelo ; Bartolacci, Caterina ; Adamczak, Rafal ; Schmidt, Lucas ; Wang, Jiang ; Martines, Amelia ; Venkat, Jahnavi ; Toffessi Tcheuyap, Vanina ; Biesiada, Jacek ; Behrmann, Catherine A. ; Vest, Katherine E. ; Brugarolas, James ; Scaglioni, Pier Paolo ; Plas, David R. ; Patra, Krushna C. ; Gulati, Shuchi ; Landero Figueroa, Julio A. ; Meller, Jarek ; Cunningham, John T. ; Czyzyk-Krzeska, Maria F.

Copper (Cu) is a cofactor of cytochrome c oxidase (CuCOX), indispensable for aerobic mitochondrial respiration. This study reveals that advanced clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs) accumulate Cu, allocating it to CuCOX. Using a range of orthogonal approaches, including metabolomics, lipidomics, isotope-labeled glucose and glutamine flux analysis, and transcriptomics across tumor samples, cell lines, xenografts, and PDX models, combined with genetic and pharmacological interventions, we [...]

Menée à l'aide notamment de lignées cellulaires et de données de séquençages portant sur des tumeurs du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude examine la manière dont les séquences des ADN extrachromosomiques des cellules tumorales sont réunies et maintenues à travers les générations de cellules somatiques

Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer cells

Hung, King L. ; Jones, Matthew G. ; Wong, Ivy Tsz-Lo ; Curtis, Ellis J. ; Lange, Joshua T. ; He, Britney Jiayu ; Luebeck, Jens ; Schmargon, Rachel ; Scanu, Elisa ; Brückner, Lotte ; Yan, Xiaowei ; Li, Rui ; Gnanasekar, Aditi ; Chamorro González, Rocío ; Belk, Julia A. ; Liu, Zhonglin ; Melillo, Bruno ; Bafna, Vineet ; Dörr, Jan R. ; Werner, Benjamin ; Huang, Weini ; Cravatt, Benjamin F. ; Henssen, Anton G. ; Mischel, Paul S. ; Chang, Howard Y.

The chromosomal theory of inheritance dictates that genes on the same chromosome segregate together while genes on different chromosomes assort independently1. Extrachromosomal DNAs (ecDNAs) are common in cancer and drive oncogene amplification, dysregulated gene expression and intratumoural heterogeneity through random segregation during cell division2,3. Distinct ecDNA sequences, termed ecDNA species, can co-exist to facilitate intermolecular cooperation in cancer cells4. How multiple ecDNA [...]

Menée à partir de l'analyse des caractéristiques clinicopathologiques, des caractéristiques génomiques, des phylogénies et des compositions clonales de 91 échantillons d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude examine les contextes évolutifs façonnant les caractéristiques tumorales et analyse l'association entre certaines de ces caractéristiques et le pronostic

The Evolutionary Forest of Pancreatic Cancer

Mullen, Katelyn M. ; Hong, Jungeui ; Attiyeh, Marc A. ; Hayashi, Akimasa ; Sakamoto, Hitomi ; Kohutek, Zachary A. ; McIntyre, Caitlin A. ; Zhang, Haochen ; Makohon-Moore, Alvin P. ; Zucker, Amanda ; Wood, Laura D. ; Myers, Matthew A. ; Arnold, Brian J. ; Zaccaria, Simone ; Chou, Joanne F. ; Capanu, Marinela ; Socci, Nicholas D. ; Raphael, Benjamin J. ; Iacobuzio-Donahue, Christine A.

The genomic features of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) have been well described, yet the evolutionary contexts within which these features occur remain unexplored. We studied genome landscapes, phylogenies, and clonal compositions of 91 PDACs in relation to clinicopathologic features. There was no difference in the number of driver mutations or evolutionary timing when each mutation occurred. High truncal density, a metric of the accumulation of somatic mutations in the lineage that [...]

Menée à l'aide d'organoïdes et de xénogreffes dérivés de tumeurs issues de patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la phosphorylation de la protéine TPX2 détermine la voie de réparation des cassures double-brin de l'ADN puis démontre que l'inhibition de l'expression ou de la phosphorylation de cette protéine peut, en combinaison avec la gemcitabine, sensibiliser les cellules cancéreuses aux inhibiteurs de PARP

TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality

Xiao, Mingming ; Tang, Rong ; Pan, Haoqi ; Yang, Jing ; Tong, Xuhui ; Xu, He ; Guo, Yanmei ; Lei, Yalan ; Wu, Di ; Lei, Yubin ; Han, Yamei ; Ma, Zhilong ; Wang, Wei ; Xu, Jin ; Yu, Xianjun ; Shi, Si

Background : PARP inhibitors (PARPi) have been licensed for the maintenance therapy of patients with metastatic pancreatic cancer carrying pathogenic germline BRCA1/2 mutations. However, mutations in BRCA1/2 are notably rare in pancreatic cancer. Objective : There is a significant unmet clinical need to broaden the utility of PARPi. Design : RNA sequencing was performed to screen potential targets for PARPi sensitivity. The synthetic lethal effects were verified in patient-derived xenograft [...]

Menée notamment à l'aide d'une xénogreffe de cancer mammaire HER2+, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la voie de signalisation PTP1B–RNF213–CYLD–SPATA2, via l'activation du facteur NF-kappaB, l'induction de l'inflammasome NLRP3 et le stress du réticulum endoplasmique induit par l'hypoxie, déclenche la mort cellulaire par pyroptose

A mechanism for hypoxia-induced inflammatory cell death in cancer

Bhardwaj, Abhishek ; Panepinto, Maria C. ; Ueberheide, Beatrix ; Neel, Benjamin G.

Hypoxic cancer cells resist many antineoplastic therapies and can seed recurrence1,2. We previously found that either deficiency or inhibition of protein-tyrosine phosphatase (PTP1B) promotes human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer cell death in hypoxia by activation of RNF213 (ref. 3), a large protein with multiple AAA-ATPase domains and two ubiquitin ligase domains (RING and RZ) implicated in Moyamoya disease, lipotoxicity and innate immunity4. Here we report that [...]

Menée à l'aide de modèles cellulaires de cancer du sein triple négatif, de xénogreffes et d'une technique de criblage du génome entier utilisant la technologie d'édition CRISPR-Cas9, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'inhibition réciproque de la signalisation du récepteur transmembranaire Notch et du facteur de transcription SOX2 influence la plasticité des cellules tumorales ainsi que la résistance des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de gamma-sécrétase

Reciprocal inhibition of NOTCH and SOX2 shapes tumor cell plasticity and therapeutic escape in triple-negative breast cancer

Fournier, Morgane ; Javary, Joaquim ; Roh, Vincent ; Fournier, Nadine ; Radtke, Freddy

Cancer cell plasticity contributes significantly to the failure of chemo- and targeted therapies in triple-negative breast cancer (TNBC). Molecular mechanisms of therapy-induced tumor cell plasticity and associated resistance are largely unknown. Using a genome-wide CRISPR-Cas9 screen, we investigated escape mechanisms of NOTCH-driven TNBC treated with a gamma-secretase inhibitor (GSI) and identified SOX2 as a target of resistance to Notch inhibition. We describe a novel reciprocal inhibitory [...]