Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'organoïdes et d'échantillons tumoraux issus de patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le méthylglyoxal, un métabolite glycolytique, en déclenchant la protéolyse de BRCA2, désactive temporairement la fonction de suppression de tumeur de cette protéine et provoque une haplo-insuffisance à l'origine de mutations impliquées dans la carcinogenèse et l'évolution tumorale

A glycolytic metabolite bypasses “two-hit” tumor suppression by BRCA2

Kong, Li Ren ; Gupta, Komal ; Wu, Andy Jialun ; Perera, David ; Ivanyi-Nagy, Roland ; Ahmed, Syed Moiz ; Tan, Tuan Zea ; Tan, Shawn Lu-Wen ; Fuddin, Alessandra ; Sundaramoorthy, Elayanambi ; Goh, Grace Shiqing ; Wong, Regina Tong Xin ; Costa, Ana S. H. ; Oddy, Callum ; Wong, Hannan ; Patro, C. Pawan K. ; Kho, Yun Suen ; Huang, Xiao Zi ; Choo, Joan ; Shehata, Mona ; Lee, Soo Chin ; Goh, Boon Cher ; Frezza, Christian ; Pitt, Jason J. ; Venkitaraman, Ashok R.

Knudson’s “two-hit” paradigm posits that carcinogenesis requires inactivation of both copies of an autosomal tumor suppressor gene. Here, we report that the glycolytic metabolite methylglyoxal (MGO) transiently bypasses Knudson’s paradigm by inactivating the breast cancer suppressor protein BRCA2 to elicit a cancer-associated, mutational single-base substitution (SBS) signature in nonmalignant mammary cells or patient-derived organoids. Germline monoallelic BRCA2 mutations predispose to these [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins, de chiens présentant une tumeur solide (ostéosarcome, poumon, acanthome, cancer rhinopharyngé, mélanome) et d'échantillons tumoraux issus de patients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine ITRIPL1, en se liant à l'antigène CD3 epsilon, empêche l'activation des lymphocytes T et favorise l'échappement immunitaire de la tumeur

ITPRIPL1 binds CD3epsilon to impede T cell activation and enable tumor immune evasion

Wang, Shuhang ; Li, Ning ; Ye, Rui ; Xu, Jie ; Liu, Grace ; Liang, Wenhua ; Wang, Feng ; Xie, Lu ; Shen, Zan ; Brosseau, Jean-Philippe ; Wang, Huanbin ; Fang, Yuan ; Wang, Yonggang ; Deng, Shouyan ; Zhang, Yibo ; Wang, Yiting ; Liu, Jiayang ; Chi, Hao ; Sun, Yufan ; Shan, Lishen ; Shi, Jiawei ; Quan, Yingfei

Cancer immunotherapy has transformed treatment possibilities, but its effectiveness differs significantly among patients, indicating the presence of alternative pathways for immune evasion. Here, we show that ITPRIPL1 functions as an inhibitory ligand of CD3

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons sanguins et de la technologie d'édition CRISPR/CAS-9, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la suppression de l'expression du gène TMEM30A permet aux cellules leucémiques d'échapper à la cytotoxicité des cellules NK

Deletion of the TMEM30A gene enables leukemic cell evasion of NK cell cytotoxicity

Kristenson, Linnea ; Badami, Chiara ; Ljungberg, Angelica ; Islamagic, Erna ; Tian, Yarong ; Xie, Guojiang ; Hussein, Brwa Ali ; Pesce, Silvia ; Tang, Ka-Wei ; Thorén, Fredrik B.

Natural killer (NK) cell immunotherapy has gained attention as a promising strategy for treatment of various malignancies. In this study, we used a genome-wide CRISPR screen to identify genes that provide protection or susceptibility to NK cell cytotoxicity. The screen confirmed the role of several genes in NK cell regulation, such as genes involved in interferon-γ signaling and antigen presentation, as well as genes encoding the NK cell receptor ligands B7-H6 and CD58. Notably, the gene [...]

Cet article passe en revue les études pré-cliniques et cliniques concernant le rôle du récepteur FGFR4 dans le cancer du sein, en particulier sa contribution dans la modification du sous-type tumoral durant la propagation métastatique et/ou les traitements, puis examine le bénéfice clinique potentiel de stratégies thérapeutiques ciblant ce récepteur

FGFR4-driven plasticity in breast cancer progression and resistance to therapy

Braun, Marcin ; Piasecka, Dominika ; Sadej, Rafal ; Romanska, Hanna M.

Breast cancer (BCa) is a complex and heterogeneous disease, with different intrinsic molecular subtypes that have distinct clinical outcomes and responses to therapy. Although intrinsic subtyping provides guidance for treatment decisions, it is now widely recognised that, in some cases, the switch of the BCa intrinsic subtype (which embodies cellular plasticity), may be responsible for therapy failure and disease progression. Aberrant FGFR4 signalling has been implicated in various cancers, [...]

Cet article passe en revue les connaissances concernant la signalisation métabolique des métastases

Metabolic Signaling in Cancer Metastasis

Krieg, Sarah ; Fernandes, Sara Isabel ; Kolliopoulos, Constantinos ; Liu, Ming ; Fendt, Sarah-Maria

Metastases, which are the leading cause of death in patients with cancer, have metabolic vulnerabilities. Alterations in metabolism fuel the energy and biosynthetic needs of metastases but are also needed to activate cell state switches in cells leading to invasion, migration, colonization, and outgrowth in distant organs. Specifically, metabolites can activate protein kinases as well as receptors and they are crucial substrates for posttranslational modifications on histone and nonhistone [...]

Cet article passe en revue les connaissances concernant l'origine, le développement, le traitement et l'analyse génomique d'un rétinoblastome

Retinoblastoma Origins and Destinations

David Cobrinik

The study of retinoblastoma has led to fundamental insights into carcinogenesis, cell-cycle regulation, the genetic basis of cancer, and tumor-suppressor genes, as well as to advances in therapy.

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 42 patientes atteintes d'un carcinome séreux ovarien de haut grade, cette étude examine la distribution spatiotemporelle des cellules immunitaires et des fibroblastes associés au cancer puis analyse la contribution de cette distribution à la progression et à la récidive tumorales

Spatiotemporal architecture of immune cells and cancer-associated fibroblasts in high-grade serous ovarian carcinoma

Xu, Alexander M. ; Haro, Marcela ; Walts, Ann E. ; Hu, Ye ; John, Joshi ; Karlan, Beth Y. ; Merchant, Akil ; Orsulic, Sandra

High-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC), the deadliest form of ovarian cancer, is typically diagnosed after it has metastasized and often relapses after standard-of-care platinum-based chemotherapy, likely due to advanced tumor stage, heterogeneity, and immune evasion and tumor-promoting signaling from the tumor microenvironment. To understand how spatial heterogeneity contributes to HGSOC progression and early relapse, we profiled an HGSOC tissue microarray of patient-matched longitudinal [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins transgéniques et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'interaction entre les macrophages et les cellules cancéreuses accentue la fonte musculaire liée à la maladie

The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia

Liu, Mingyang ; Ren, Yu ; Zhou, Zhijun ; Yang, Jingxuan ; Shi, Xiuhui ; Cai, Yang ; Arreola, Alex X. ; Luo, Wenyi ; Fung, Kar-Ming ; Xu, Chao ; Nipp, Ryan D. ; Bronze, Michael S. ; Zheng, Lei ; Li, Yi-Ping ; Houchen, Courtney W. ; Zhang, Yuqing ; Li, Min

With limited treatment options, cachexia remains a major challenge for patients with cancer. Characterizing the interplay between tumor cells and the immune microenvironment may help identify potential therapeutic targets for cancer cachexia. Herein, we investigate the critical role of macrophages in potentiating pancreatic cancer induced muscle wasting via promoting TWEAK (TNF-like weak inducer of apoptosis) secretion from the tumor. Specifically, depletion of macrophages reverses muscle [...]

Cet article présente une approche reposant sur le séquençage ciblé de l'ADN libre circulant pour déterminer le phénotype moléculaire des cancers du poumon à petites cellules

Molecular phenotyping of small cell lung cancer using targeted cfDNA profiling of transcriptional regulatory regions

Hiatt, Joseph B. ; Doebley, Anna-Lisa ; Arnold, Henry U. ; Adil, Mohamed ; Sandborg, Holly ; Persse, Thomas W. ; Ko, Minjeong ; Wu, Feinan ; Quintanal Villalonga, Alvaro ; Santana-Davila, Rafael ; Eaton, Keith ; Dive, Caroline ; Rudin, Charles M. ; Thomas, Anish ; Houghton, A. McGarry ; Ha, Gavin ; MacPherson, David

We report an approach for cancer phenotyping based on targeted sequencing of cell-free DNA (cfDNA) for small cell lung cancer (SCLC). In SCLC, differential activation of transcription factors (TFs), such as ASCL1, NEUROD1, POU2F3, and REST defines molecular subtypes. We designed a targeted capture panel that identifies chromatin organization signatures at 1535 TF binding sites and 13,240 gene transcription start sites and detects exonic mutations in 842 genes. Sequencing of cfDNA from SCLC [...]

Menée à partir de l'analyse du microbiome d'échantillons tumoraux, d'échantillons adjacents et d'échantillons fécaux d'origine humaine, cette étude met en évidence la présence d'un groupe monophylétique distinct de Fusobacterium nucleatum dans les tumeurs colorectales

A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche

Zepeda-Rivera, Martha ; Minot, Samuel S. ; Bouzek, Heather ; Wu, Hanrui ; Blanco-Miguez, Aitor ; Manghi, Paolo ; Jones, Dakota S. ; LaCourse, Kaitlyn D. ; Wu, Ying ; McMahon, Elsa F. ; Park, Soon-Nang ; Lim, Yun K. ; Kempchinsky, Andrew G. ; Willis, Amy D. ; Cotton, Sean L. ; Yost, Susan C. ; Sicinska, Ewa ; Kook, Joong-Ki ; Dewhirst, Floyd E. ; Segata, Nicola ; Bullman, Susan ; Johnston, Christopher D.

Fusobacterium nucleatum (Fn), a bacterium present in the human oral cavity and rarely found in the lower gastrointestinal tract of healthy individuals1, is enriched in human colorectal cancer (CRC) tumours2–5. High intratumoural Fn loads are associated with recurrence, metastases and poorer patient prognosis5–8. Here, to delineate Fn genetic factors facilitating tumour colonization, we generated closed genomes for 135 Fn strains; 80 oral strains from individuals without cancer and 55 unique [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux et d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'un gliome de haut grade et menée à partir de l'analyse multi-omique des lymphocytes T intratumoraux, cette étude met en évidence la prédominance, dans le microenvironnement tumoral, d'un sous-type de lymphocytes T CD8+ exprimant le granzyme K

Glioblastoma-Infiltrating CD8+ T Cells Are Predominantly a Clonally Expanded GZMK+ Effector Population

Wang, Anthony Z. ; Mashimo, Bryce L. ; Schaettler, Maximilian O. ; Sherpa, Ngima D. ; Leavitt, Lydia A. ; Livingstone, Alexandra J. ; Khan, Saad M. ; Li, Mao ; Anzaldua-Campos, Markus I. ; Bradley, Joseph D. ; Leuthardt, Eric C. ; Kim, Albert H. ; Dowling, Joshua L. ; Chicoine, Michael R. ; Jones, Pamela S. ; Choi, Bryan D. ; Cahill, Daniel P. ; Carter, Bob S. ; Petti, Allegra A. ; Johanns, Tanner M. ; Dunn, Gavin P.

Recent clinical trials have highlighted the limited efficacy of T cell–based immunotherapy in patients with glioblastoma (GBM). To better understand the characteristics of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) in GBM, we performed cellular indexing of transcriptomes and epitopes by sequencing and single-cell RNA sequencing with paired V(D)J sequencing, respectively, on TILs from two cohorts of patients totaling 15 patients with high-grade glioma, including GBM or astrocytoma, IDH-mutant, grade 4 [...]

Menée à partir du séquençage de l'ADN de 64 échantillons de carcinomes cervicaux neuroendocrines de haut grade et menée à l'aide de xénogreffes dérivées de tumeurs issues de patientes, cette étude identifie des anomalies génétiques et évalue l'activité antitumorale de l'afatinib, du copanlisib et de l'élimusertib

Integrated mutational landscape analysis of poorly differentiated high-grade neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix

Bellone, Stefania ; Jeong, Kyungjo ; Halle, Mari Kyllesø ; Krakstad, Camilla ; McNamara, Blair ; Greenman, Michelle ; Mutlu, Levent ; Demirkiran, Cem ; Hartwich, Tobias Max Philipp ; Yang-Hartwich, Yang ; Zipponi, Margherita ; Buza, Natalia ; Hui, Pei ; Raspagliesi, Francesco ; Lopez, Salvatore ; Paolini, Biagio ; Milione, Massimo ; Perrone, Emanuele ; Scambia, Giovanni ; Altwerger, Gary ; Ravaggi, Antonella ; Bignotti, Eliana ; Huang, Gloria S. ; Andikyan, Vaagn ; Clark, Mitchell ; Ratner, Elena ; Azodi, Masoud ; Schwartz, Peter E. ; Quick, Charles M. ; Angioli, Roberto ; Terranova, Corrado ; Zaidi, Samir ; Nandi, Shuvro ; Alexandrov, Ludmil B. ; Siegel, Eric R. ; Choi, Jungmin ; Schlessinger, Joseph ; Santin, Alessandro D.

High-grade neuroendocrine cervical cancers (NETc) are exceedingly rare, highly aggressive tumors. We analyzed 64 NETc tumor samples by whole-exome sequencing (WES). Human papillomavirus DNA was detected in 65.6% (42/64) of the tumors. Recurrent mutations were identified in PIK3CA, KMT2D/MLL2, K-RAS, ARID1A, NOTCH2, and RPL10. The top mutated genes included RB1, ARID1A, PTEN, KMT2D/MLL2, and WDFY3, a gene not yet implicated in NETc. Somatic CNV analysis identified two copy number gains (3q27.1 [...]