Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine Ku70, en se liant à l'ADN cytosolique et en formant un complexe protéique avec la GTPase Ras et la kinase Raf, réduit la prolifération des cellules cancéreuses et supprime la tumorigenèse

Ku70 senses cytosolic DNA and assembles a tumor-suppressive signalosome

Pandey, Abhimanu ; Shen, Cheng ; Feng, Shouya ; Enosi Tuipulotu, Daniel ; Ngo, Chinh ; Liu, Cheng ; Kurera, Melan ; Mathur, Anukriti ; Venkataraman, Shweta ; Zhang, Jing ; Talaulikar, Dipti ; Song, Renhua ; Wong, Justin J.-L. ; Teoh, Narci ; Kaakoush, Nadeem O. ; Man, Si Ming

The innate immune response contributes to the development or attenuation of acute and chronic diseases, including cancer. Microbial DNA and mislocalized DNA from damaged host cells can activate different host responses that shape disease outcomes. Here, we show that mice and humans lacking a single allele of the DNA repair protein Ku70 had increased susceptibility to the development of intestinal cancer. Mechanistically, Ku70 translocates from the nucleus into the cytoplasm where it binds to [...]

Menée à l'aide de modèles murins, d'échantillons de tissus hépatiques d'origine humaine et de cultures tridimensionnelles, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la viscoélasticité matricielle favorise, dans des conditions pré-cirrhotiques, la progression du cancer du foie

Matrix viscoelasticity promotes liver cancer progression in the pre-cirrhotic liver

Fan, Weiguo ; Adebowale, Kolade ; Váncza, Lóránd ; Li, Yuan ; Rabbi, Md Foysal ; Kunimoto, Koshi ; Chen, Dongning ; Mozes, Gergely ; Chiu, David Kung-Chun ; Li, Yisi ; Tao, Junyan ; Wei, Yi ; Adeniji, Nia ; Brunsing, Ryan L. ; Dhanasekaran, Renumathy ; Singhi, Aatur ; Geller, David ; Lo, Su Hao ; Hodgson, Louis ; Engleman, Edgar G. ; Charville, Gregory W. ; Charu, Vivek ; Monga, Satdarshan P. ; Kim, Taeyoon ; Wells, Rebecca G. ; Chaudhuri, Ovijit ; Török, Natalie J.

Type 2 diabetes mellitus is a major risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC). Changes in extracellular matrix (ECM) mechanics contribute to cancer development1,2, and increased stiffness is known to promote HCC progression in cirrhotic conditions3,4. Type 2 diabetes mellitus is characterized by an accumulation of advanced glycation end-products (AGEs) in the ECM; however, how this affects HCC in non-cirrhotic conditions is unclear. Here we find that, in patients and animal models, AGEs [...]

Menée à l'aide de modèles murins et de données portant sur 3 511 patients atteints d'un mélanome cutané, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte d'expression de la kinase Pip4k2c favorise le développement de métastases dans le foie via l'activation de la voie de signalisation PI3K-AKT dépendante de l'insuline

Loss of Pip4k2c confers liver-metastatic organotropism through insulin-dependent PI3K-AKT pathway activation

Rogava, Meri ; Aprati, Tyler J. ; Chi, Wei-Yu ; Melms, Johannes C. ; Hug, Clemens ; Davis, Stephanie H. ; Earlie, Ethan M. ; Chung, Charlie ; Deshmukh, Sachin K. ; Wu, Sharon ; Sledge, George ; Tang, Stephen ; Ho, Patricia ; Amin, Amit Dipak ; Caprio, Lindsay ; Gurjao, Carino ; Tagore, Somnath ; Ngo, Bryan ; Lee, Michael J. ; Zanetti, Giorgia ; Wang, Yiping ; Chen, Sean ; Ge, William ; Melo, Luiza Martins Nascentes ; Allies, Gabriele ; Rösler, Jonas ; Gibney, Goeffrey T. ; Schmitz, Oliver J. ; Sykes, Megan ; Creusot, Rémi J. ; Tuting, Thomas ; Schadendorf, Dirk ; Rocken, Martin ; Eigentler, Thomas K. ; Molotkov, Andrei ; Mintz, Akiva ; Bakhoum, Samuel F. ; Beyaz, Semir ; Cantley, Lewis C. ; Sorger, Peter K. ; Meckelmann, Sven W. ; Tasdogan, Alpaslan ; Liu, David ; Laughney, Ashley M. ; Izar, Benjamin

Liver metastasis (LM) confers poor survival and therapy resistance across cancer types, but the mechanisms of liver-metastatic organotropism remain unknown. Here, through in vivo CRISPR–Cas9 screens, we found that Pip4k2c loss conferred LM but had no impact on lung metastasis or primary tumor growth. Pip4k2c-deficient cells were hypersensitized to insulin-mediated PI3K/AKT signaling and exploited the insulin-rich liver milieu for organ-specific metastasis. We observed concordant changes in [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur nucléaire SET, en bloquant l'activité de la phosphatase PP2A, favorise la transcription des gènes essentiels à la croissance tumorale

PP2A complex disruptor SET prompts widespread hypertranscription of growth-essential genes in the pancreatic cancer cells

Xu, He ; Wu, Di ; Xiao, Mingming ; Lei, Yubin ; Lei, Yalan ; Yu, Xianjun ; Shi, Si

Hyperactivation of the oncogenic transcription reflects the epigenetic plasticity of the cancer cells. Su(var)3-9, enhancer of zeste, Trithorax (SET) was described as a nuclear factor that stimulated transcription from the chromatin template. However, the mechanisms of SET-dependent transcription are unknown. Here, we found that overexpression of SET and CDK9 induced very similar transcriptome signatures in multiple cancer cell lines. SET localized in the transcription start site (TSS)–proximal [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires ainsi que d'échantillons de tumeurs primitives et de métastases pulmonaires issues de 38 patients atteints d'un sarcome des tissus mous, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'expression de la molécule d'adhésion EPCAM inhibe l'infiltration des métastases par les lymphocytes CD8+

Immune evasion in lung metastasis of leiomyosarcoma: upregulation of EPCAM inhibits CD8+ T cell infiltration

Kanahori, Masaya ; Shimada, Eijiro ; Matsumoto, Yoshihiro ; Endo, Makoto ; Fujiwara, Toshifumi ; Nabeshima, Akira ; Hirose, Takeshi ; Kawaguchi, Kengo ; Oyama, Ryunosuke ; Oda, Yoshinao ; Nakashima, Yasuharu

Background : Leiomyosarcomas are among the most common histological types of soft tissue sarcoma (STS), with no effective treatment available for advanced patients. Lung metastasis, the most common site of distant metastasis, is the primary prognostic factor. We analysed the immune environment targeting lung metastasis of STS to explore new targets for immunotherapy. Methods : We analysed the immune environment of primary and lung metastases in 38 patients with STS using immunohistochemistry. [...]

Menée à l'aide d'une analyse bio-informatique de données de séquençage d'ARNs portant sur plus de 130 000 cellules issues de 26 tumeurs mammaires primitives et menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la méthyltransférase SMYD2, en induisant le remodelage du cytosquelette, favorise le développement de métastases

Cytoskeleton remodeling induced by SMYD2 methyltransferase drives breast cancer metastasis

Casanova, Alexandre G. ; Roth, Gael S. ; Hausmann, Simone ; Lu, Xiaoyin ; Bischoff, Ludivine J. M. ; Froeliger, Emilie M. ; Belmudes, Lucid ; Bourova-Flin, Ekaterina ; Flores, Natasha M. ; Benitez, Ana Morales ; Chasan, Tourkian ; Caporicci, Marcello ; Vayr, Jessica ; Blanchet, Sandrine ; Ielasi, Francesco ; Rousseaux, Sophie ; Hainaut, Pierre ; Gozani, Or ; Le Romancer, Muriel ; Couté, Yohann ; Palencia, Andres ; Mazur, Pawel K. ; Reynoird, Nicolas

Malignant forms of breast cancer refractory to existing therapies remain a major unmet health issue, primarily due to metastatic spread. A better understanding of the mechanisms at play will provide better insights for alternative treatments to prevent breast cancer cell dispersion. Here, we identify the lysine methyltransferase SMYD2 as a clinically actionable master regulator of breast cancer metastasis. While SMYD2 is overexpressed in aggressive breast cancers, we notice that it is not [...]

Cet article présente une méthode d'intégration de données multi-omiques, basée sur la technologie de l'apprentissage automatique à noyaux multiples, pour identifier de nouveaux sous-types de cancers

wMKL: multi-omics data integration enables novel cancer subtype identification via weight-boosted multi-kernel learning

Cao, Hongyan ; Jia, Congcong ; Li, Zhi ; Yang, Haitao ; Fang, Ruiling ; Zhang, Yanbo ; Cui, Yuehua

Background : Cancer is a heterogeneous disease driven by complex molecular alterations. Cancer subtypes determined from multi-omics data can provide novel insight into personalised precision treatment. It is recognised that incorporating prior weight knowledge into multi-omics data integration can improve disease subtyping. Methods : We develop a weighted method, termed weight-boosted Multi-Kernel Learning (wMKL) which incorporates heterogeneous data types as well as flexible weight functions, [...]

Menée à partir de méthodes computationnelles utilisant des données génétiques et moléculaires provenant du projet "The Cancer Genome Atlas", de la "Cancer Cell Line Encyclopedia" et de la "Cancer Dependency Map", cette étude examine la fonction et la structure du complexe d'initiation de la traduction eIF4F dans les cancers d'origine humaine

Computational inference of eIF4F complex function and structure in human cancers

Wu, Su ; Wagner, Gerhard

The canonical eukaryotic initiation factor 4F (eIF4F) complex, composed of eIF4G1, eIF4A1, and the cap-binding protein eIF4E, plays a crucial role in cap-dependent translation initiation in eukaryotic cells. An alternative cap-independent initiation can occur, involving only eIF4G1 and eIF4A1 through internal ribosome entry sites (IRESs). This mechanism is considered complementary to cap-dependent initiation, particularly in tumors under stress conditions. However, the selection and molecular [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la kinase PI3Kgamma maintient l'auto-renouvellement des cellules souches des leucémies myéloïdes aiguës en régulant la voie des pentoses phosphates

PI3Kgamma maintains the self-renewal of acute myeloid leukemia stem cells by regulating the pentose phosphate pathway

Gu, Hao ; Chen, Chiqi ; Hou, Zhi-Shuai ; He, Xia-Di ; Xie, Shaozhen ; Ni, Jing ; Qian, Changli ; Cheng, Xin, Dr. ; Jiang, Tao, Dr. ; Yang, Ce ; Roberts, Thomas M., Dr. ; Zheng, Junke ; Varner, Judith A., Dr. ; Armstrong, Scott A. ; Zhao, Jean J.

Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive hematological malignancy originating from transformed hematopoietic stem/progenitor cells. AML prognosis remains poor, due to resistance and relapse driven by leukemia stem cells (LSCs). Targeting molecules essential for LSC function is a promising therapeutic approach. The PI3K/AKT pathway is often dysregulated in AML. We found while that PI3Kγ is highly enriched in LSCs and critical for self-renewal, it was dispensable for normal hematopoietic [...]