Cet article passe en revue les découvertes récentes sur les mécanismes par lesquels l'ADN extrachromosomique peut favoriser l'hétérogénéité intratumorale et le développement des cellules cancéreuses

Extrachromosomal DNA – relieving heredity constraints, accelerating tumour evolution

Bailey, Chris ; Shoura, Massa J. ; Mischel, Paul S. ; Swanton, Charles

Oncogene amplification on extrachromosomal DNA (ecDNA) provides a mechanism by which cancer cells can rapidly adapt to changes in the tumour microenvironment. These circular structures contain oncogenes and their regulatory elements, and, lacking centromeres, they are subject to unequal segregation during mitosis. This non-Mendelian mechanism of inheritance results in increased tumour heterogeneity with daughter cells that can contain increasingly amplified oncogene copy number. These [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle de la niche mésenchymateuse dans la tumorigenèse intestinale ainsi qu'un mécanisme de régulation paracrine des cellules souches tumorales

Paracrine orchestration of intestinal tumorigenesis by a mesenchymal niche

Roulis, Manolis ; Kaklamanos, Aimilios ; Schernthanner, Marina ; Bielecki, Piotr ; Zhao, Jun ; Kaffe, Eleanna ; Frommelt, Laura-Sophie ; Qu, Rihao ; Knapp, Marlene S. ; Henriques, Ana ; Chalkidi, Niki ; Koliaraki, Vasiliki ; Jiao, Jing ; Brewer, J. Richard ; Bacher, Maren ; Blackburn, Holly N. ; Zhao, Xiaoyun ; Breyer, Richard M. ; Aidinis, Vassilis ; Jain, Dhanpat ; Su, Bing ; Herschman, Harvey R. ; Kluger, Yuval ; Kollias, George ; Flavell, Richard A.

The initiation of an intestinal tumour is a probabilistic process that depends on the competition between mutant and normal epithelial stem cells in crypts. Intestinal stem cells are closely associated with a diverse but poorly characterized network of mesenchymal cell types. However, whether the physiological mesenchymal microenvironment of mutant stem cells affects tumour initiation remains unknown. Here we provide in vivo evidence that the mesenchymal niche controls tumour initiation in [...]

Menée à partir notamment de l'analyse génomique de patients pédiatriques ou adultes atteints d'un médulloblastome, cette étude met en évidence le rôle de mutations constitutionnelles du gène ELP1 (codant pour une sous-unité du complexe d'élongation) dans le développement des médulloblastomes de type "Sonic Hedgehog"

Germline Elongator mutations in Sonic Hedgehog medulloblastoma

Waszak, Sebastian M ; Robinson, Giles W ; Gudenas, Brian L. ; Smith, Kyle S. ; Forget, Antoine ; Kojic, Marija ; Garcia-Lopez, Jesus ; Hadley, Jennifer ; Hamilton, Kayla V. ; Indersie, Emilie ; Buchhalter, Ivo ; Kerssemakers, Jules ; Jager, Natalie ; Sharma, Tanvi ; Rausch, Tobias ; Kool, Marcel ; Sturm, Dominik ; Jones, David T. W. ; Vasilyeva, Aksana ; Tatevossian, Ruth G. ; Neale, Geoffrey ; Lombard, Berangere ; Loew, Damarys ; Nakitandwe, Joy ; Rusch, Michael ; Bowers, Daniel C. ; Bendel, Anne ; Partap, Sonia ; Chintagumpala, Murali ; Crawford, John ; Gottardo, Nicholas G. ; Smith, Amy ; Dufour, Christelle ; Rutkowski, Stefan ; Eggen, Tone ; Wesenberg, Finn ; Kjaerheim, Kristina ; Feychting, Maria ; Lannering, Birgitta ; Schüz, Joachim ; Johansen, Christoffer ; Andersen, Tina V. ; Röösli, Martin ; Kuehni, Claudia E. ; Grotzer, Michael ; Remke, Marc ; Puget, Stéphanie ; Pajtler, Kristian W. ; Milde, Till ; Witt, Olaf ; Ryzhova, Marina ; Korshunov, Andrey ; Orr, Brent A. ; Ellison, David W. ; Brugières, Laurence ; Lichter, Peter ; Nichols, Kim E. ; Gajjar, Amar ; Wainwright, Brandon J. ; Ayrault, Olivier ; Korbel, Jan O. ; Northcott, Paul A. ; Pfister, Stefan M.

Cancer genomics has revealed many genes and core molecular processes that contribute to human malignancies, but the genetic and molecular bases of many rare cancers remains unclear. Genetic predisposition accounts for 5 to 10% of cancer diagnoses in children1,2, and genetic events that cooperate with known somatic driver events are poorly understood. Pathogenic germline variants in established cancer predisposition genes have been recently identified in 5% of patients with the malignant brain [...]

Cet article présente une approche méthodologique pour harmoniser les interprétations cliniques des mutations somatiques intratumorales référencées par des bases de connaissances

A harmonized meta-knowledgebase of clinical interpretations of somatic genomic variants in cancer

Wagner, Alex H. ; Walsh, Brian ; Mayfield, Georgia ; Tamborero, David ; Sonkin, Dmitriy ; Krysiak, Kilannin ; Deu-Pons, Jordi ; Duren, Ryan P. ; Gao, JianJiong ; McMurry, Julie ; Patterson, Sara ; del Vecchio Fitz, Catherine ; Pitel, Beth A. ; Sezerman, Ozman U. ; Ellrott, Kyle ; Warner, Jeremy L. ; Rieke, Damian T. ; Aittokallio, Tero ; Cerami, Ethan ; Ritter, Deborah I. ; Schriml, Lynn M. ; Freimuth, Robert R. ; Haendel, Melissa ; Raca, Gordana ; Madhavan, Subha ; Baudis, Michael ; Beckmann, Jacques S. ; Dienstmann, Rodrigo ; Chakravarty, Debyani ; Li, Xuan Shirley ; Mockus, Susan ; Elemento, Olivier ; Schultz, Nikolaus ; Lopez-Bigas, Nuria ; Lawler, Mark ; Goecks, Jeremy ; Griffith, Malachi ; Griffith, Obi L. ; Margolin, Adam A. ; Variant Interpretation for Cancer, Consortium

Precision oncology relies on accurate discovery and interpretation of genomic variants, enabling individualized diagnosis, prognosis and therapy selection. We found that six prominent somatic cancer variant knowledgebases were highly disparate in content, structure and supporting primary literature, impeding consensus when evaluating variants and their relevance in a clinical setting. We developed a framework for harmonizing variant interpretations to produce a meta-knowledgebase of 12,856 [...]