Menée sur des levures Saccharomyces cerevisiae et des lignées de cellules humaines quasi haploïdes, cette étude met en évidence une instabilité génétique causée par des mutations hétérozygotes

Heterozygous mutations cause genetic instability in a yeast model of cancer evolution

Coelho, Miguel C. ; Pinto, Ricardo M. ; Murray, Andrew W.

Genetic instability, a heritable increase in the rate of genetic mutation, accelerates evolutionary adaptation1 and is widespread in cancer2,3. In mammals, instability can arise from damage to both copies of genes involved in DNA metabolism and cell cycle regulation4 or from inactivation of one copy of a gene whose product is present in limiting amounts (haploinsufficiency5); however, it has proved difficult to determine the relative importance of these two mechanisms. In Escherichia coli6, the [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons tissulaires humains, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'interleukine IL-33 et les lymphocytes T régulateurs déclenchent le développement d'un environnement immunitaire qui favorise la tumorigenèse

IL-33/regulatory T cell axis triggers the development of a tumor-promoting immune environment in chronic inflammation

Ameri, Amir H. ; Moradi Tuchayi, Sara ; Zaalberg, Anniek ; Park, Jong Ho ; Ngo, Kenneth H. ; Li, Tiancheng ; Lopez, Elena ; Colonna, Marco ; Lee, Richard T. ; Mino-Kenudson, Mari ; Demehri, Shadmehr

Chronic inflammatory diseases are well-recognized causes of cancer and account for up to 20% of all cancer deaths worldwide. However, the mechanism that initiates the development of a tumor-promoting immune environment in chronic inflammation is not known. Using mouse models of chronic skin and colon inflammation and human samples, we show IL-33 triggers the transition from tumor-suppressive immunity to chronic, tumor-promoting inflammation through a regulatory T cell-dependent mechanism. Our [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle de l'interleukine IL-22 dans la protection de l'ADN des cellules souches épithéliales de l'intestin contre les composés génotoxiques

Interleukin-22 protects intestinal stem cells against genotoxic stress

Gronke, Konrad ; Hernández, Pedro P. ; Zimmermann, Jakob ; Klose, Christoph S. N. ; Kofoed-Branzk, Michael ; Guendel, Fabian ; Witkowski, Mario ; Tizian, Caroline ; Amann, Lukas ; Schumacher, Fabian ; Glatt, Hansruedi ; Triantafyllopoulou, Antigoni ; Diefenbach, Andreas

Environmental genotoxic factors pose a challenge to the genomic integrity of epithelial cells at barrier surfaces that separate host organisms from the environment. They can induce mutations that, if they occur in epithelial stem cells, contribute to malignant transformation and cancer development1–3. Genome integrity in epithelial stem cells is maintained by an evolutionarily conserved cellular response pathway, the DNA damage response (DDR). The DDR culminates in either transient cell-cycle [...]

Menée sur des lignées cellulaires de sarcome d'Ewing et à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude analyse le rôle de la protéine plasmatique PAPP-A dans la croissance tumorale et l'échappement immunitaire

Pregnancy-Associated Plasma Protein-A (PAPP-A) in Ewing Sarcoma: Role in Tumor Growth and Immune Evasion

Heitzeneder, Sabine ; Sotillo, Elena ; Shern, Jack F. ; Sindiri, Sivasish ; Xu, Peng ; Jones, Robert ; Pollak, Michael ; Noer, Pernille R. ; Lorette, Julie ; Fazli, Ladan ; Alag, Anya ; Meltzer, Paul ; Lau, Ching ; Conover, Cheryl A. ; Oxvig, Claus ; Sorensen, Poul H. ; Maris, John M. ; Khan, Javed ; Mackall, Crystal L.

Background : Ewing sarcoma (EWS) manifests one of the lowest somatic mutation rates of any cancer, leading to a scarcity of druggable mutations and neoantigens. Immunotherapeutics targeting differentially expressed cell surface antigens could provide therapeutic benefit for such tumors. Pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) is a cell membrane-associated proteinase produced by the placenta that promotes fetal growth by inducing insulinlike growth factor (IGF) signaling. Methods : By [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer colorectal et de cancer du pancréas et à l'aide d'une combinaison de petits ARNs interférents, cette étude met en évidence une coopération entre la kinase MAP et des voies d'autophagie pour maintenir en vie les cellules cancéreuses présentant une mutation sur le gène RAS

MAP kinase and autophagy pathways cooperate to maintain RAS mutant cancer cell survival

Lee, Chih-Shia ; Lee, Liam C. ; Yuan, Tina L. ; Chakka, Sirisha ; Fellmann, Christof ; Lowe, Scott W. ; Caplen, Natasha J. ; McCormick, Frank ; Luo, Ji

Currently, there is no effective targeted therapy for oncogenic KRAS-driven cancer. We set out to identify RAS effector and stress response genes that critically support KRAS addiction, and therefore could serve as potential targets for KRAS mutant cancer. Using a combinatorial siRNA platform, we systematically interrogated the patterns of oncoeffector dependency in KRAS mutant and WT colorectal and pancreatic cancer cell lines and in normal cell lines. We found that RAF kinases are the major [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, de cultures d'organoïdes et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude analyse, au moyen d'une technique d'imagerie tridimensionnelle, l'évolution de l'architecture des tissus lors de la tumorigenèse et met en évidence le rôle de la courbure des tissus et de la tension mécanique exercée aux extrémités des cellules dans la morphogenèse tumorale

Tissue curvature and apicobasal mechanical tension imbalance instruct cancer morphogenesis

Messal, Hendrik A. ; Alt, Silvanus ; Ferreira, Rute M. M. ; Gribben, Christopher ; Wang, Victoria Min-Yi ; Cotoi, Corina G. ; Salbreux, Guillaume ; Behrens, Axel

Tubular epithelia are a basic building block of organs and a common site of cancer occurrence1–4. During tumorigenesis, transformed cells overproliferate and epithelial architecture is disrupted. However, the biophysical parameters that underlie the adoption of abnormal tumour tissue shapes are unknown. Here we show in the pancreas of mice that the morphology of epithelial tumours is determined by the interplay of cytoskeletal changes in transformed cells and the existing tubular geometry. To [...]