Menée à l'aide d'un modèle murin syngénique de cancer du pancréas et d'une technique de délétion génomique, cette étude identifie des délétions au niveau de la région chromosomique 9p21.3 qui favorisent l'échappement immunitaire et le processus métastatique en affectant la signalisation de l'interféron de type I dans le microenvironnement tumoral

MACHETE identifies interferon-encompassing chromosome 9p21.3 deletions as mediators of immune evasion and metastasis

Barriga, Francisco M. ; Tsanov, Kaloyan M. ; Ho, Yu-Jui ; Sohail, Noor ; Zhang, Amy ; Baslan, Timour ; Wuest, Alexandra N. ; Del Priore, Isabella ; Meškauskaitė, Brigita ; Livshits, Geulah ; Alonso-Curbelo, Direna ; Simon, Janelle ; Chaves-Perez, Almudena ; Bar-Sagi, Dafna ; Iacobuzio-Donahue, Christine A. ; Notta, Faiyaz ; Chaligne, Ronan ; Sharma, Roshan ; Pe’er, Dana ; Lowe, Scott W.

The most prominent homozygous deletions in cancer affect chromosome 9p21.3 and eliminate CDKN2A/B tumor suppressors, disabling a cell-intrinsic barrier to tumorigenesis. Half of 9p21.3 deletions, however, also encompass a type I interferon (IFN) gene cluster; the consequences of this co-deletion remain unexplored. To functionally dissect 9p21.3 and other large genomic deletions, we developed a flexible deletion engineering strategy, MACHETE (molecular alteration of chromosomes with engineered [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du poumon non à petites cellules, cette étude démontre que l'exposition chronique aux particules ultrafines de noir de carbone reprogramme le métabolisme des macrophages et accélère le développement et la progression de la tumeur

Chronic exposure to carbon black ultrafine particles reprograms macrophage metabolism and accelerates lung cancer

Chang, Cheng-Yen ; You, Ran ; Armstrong, Dominique ; Bandi, Ashwini ; Cheng, Yi-Ting ; Burkhardt, Philip M. ; Becerra-Dominguez, Luis ; Madison, Matthew C. ; Tung, Hui-Ying ; Zeng, Zhimin ; Wu, Yifan ; Song, Lizhen ; Phillips, Patricia E. ; Porter, Paul ; Knight, John M. ; Putluri, Nagireddy ; Yuan, Xiaoyi ; Marcano, Daniela C. ; McHugh, Emily A. ; Tour, James M. ; Catic, Andre ; Maneix, Laure ; Burt, Bryan M. ; Lee, Hyun-Sung ; Corry, David B. ; Kheradmand, Farrah

Chronic exposure to airborne carbon black ultrafine (nCB) particles generated from incomplete combustion of organic matter drives IL-17A–dependent emphysema. However, whether and how they alter the immune responses to lung cancer remains unknown. Here, we show that exposure to nCB particles increased PD-L1+ PD-L2+ CD206+ antigen-presenting cells (APCs), exhausted T cells, and Treg cells. Lung macrophages that harbored nCB particles showed selective mitochondrial structure damage and decreased [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du côlon, cette étude met en évidence le rôle des bactéries et de leurs métabolites dans la tumorigenèse intestinale et l'efficacité chimiopréventive du célécoxib

Microbes Contribute to Chemopreventive Efficacy, Intestinal Tumorigenesis, and the Metabolome

Ferrara, Carmen R. ; Bai, Ji Dong K. ; McNally, Erin M. ; Putzel, Gregory G. ; Zhou, Xi Kathy ; Wang, Hanhan ; Lang, Alan ; Nagle, Deborah ; Denoya, Paula ; Krumsiek, Jan ; Dannenberg, Andrew J. ; Montrose, David C.

Bacteria are believed to play an important role in intestinal tumorigenesis and contribute to both gut luminal and circulating metabolites. Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, alters gut bacteria and metabolites in association with suppressing the development of intestinal polyps in mice. The current study sought to evaluate whether celecoxib exerts its chemopreventive effects, in part, through intestinal bacteria and metabolomic alterations. Using ApcMin/+ mice, we demonstrated [...]

Menée à partir du séquençage à l'échelle d'une cellule unique de l'ARN d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients et des souris atteints d'un cancer hépatique, cette étude identifie 5 sous-types de microenvironnement immunitaire et met en évidence la fonction immunosuppressive de certains phénotypes de neutrophiles associés à la tumeur

Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity

Xue, Ruidong ; Zhang, Qiming ; Cao, Qi ; Kong, Ruirui ; Xiang, Xiao ; Liu, Hengkang ; Feng, Mei ; Wang, Fangyanni ; Cheng, Jinghui ; Li, Zhao ; Zhan, Qimin ; Deng, Mi ; Zhu, Jiye ; Zhang, Zemin ; Zhang, Ning

The heterogeneity of the tumour immune microenvironment (TIME), organized by various immune and stromal cells, is a major contributing factor of tumour metastasis, relapse and drug resistance1,2,3, but how different TIME subtypes are connected to the clinical relevance in liver cancer remains unclear. Here we performed single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) analysis of 189 samples collected from 124 patients and 8 mice with liver cancer. With more than 1 million cells analysed, we stratified [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins ainsi que d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer (du poumon, de la tête et du cou, de l'estomac, du pancréas, de l'utérus, du côlon ou du foie), cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la ferroptose des neutrophiles tumoraux favorise l'immunosuppression

Ferroptosis of tumour neutrophils causes immune suppression in cancer

Kim, Rina ; Hashimoto, Ayumi ; Markosyan, Nune ; Tyurin, Vladimir A. ; Tyurina, Yulia Y. ; Kar, Gozde ; Fu, Shuyu ; Sehgal, Mohit ; Garcia-Gerique, Laura ; Kossenkov, Andrew ; Gebregziabher, Bereket A. ; Tobias, John W. ; Hicks, Kristin ; Halpin, Rebecca A. ; Cvetesic, Nevena ; Deng, Hui ; Donthireddy, Laxminarasimha ; Greenberg, Andrew ; Nam, Brian ; Vonderheide, Robert H. ; Nefedova, Yulia ; Kagan, Valerian E. ; Gabrilovich, Dmitry I.

Ferroptosis is a non-apoptotic form of regulated cell death that is triggered by the discoordination of regulatory redox mechanisms culminating in massive peroxidation of polyunsaturated phospholipids. Ferroptosis inducers have shown considerable effectiveness in killing tumour cells in vitro, yet there has been no obvious success in experimental animal models, with the notable exception of immunodeficient mice1,2. This suggests that the effect of ferroptosis on immune cells remains poorly [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer colorectal ou d'un carcinome épidermoïde de la cavité buccale, cette étude analyse la distribution spatiale des bactéries intratumorales et l'interaction de ces dernières avec les cellules cancéreuses voisines

Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer

Niño, Jorge Luis Galeano ; Wu, Hanrui ; LaCourse, Kaitlyn D. ; Kempchinsky, Andrew G. ; Baryiames, Alexander ; Barber, Brittany ; Futran, Neal ; Houlton, Jeffrey ; Sather, Cassie ; Sicinska, Ewa ; Taylor, Alison ; Minot, Samuel S. ; Johnston, Christopher D. ; Bullman, Susan

The tumour-associated microbiota is an intrinsic component of the tumour microenvironment across human cancer types1,2. Intratumoral host–microbiota studies have so far largely relied on bulk tissue analysis1–3, which obscures the spatial distribution and localized effect of the microbiota within tumours. Here, by applying in situ spatial-profiling technologies4 and single-cell RNA sequencing5 to oral squamous cell carcinoma and colorectal cancer, we reveal spatial, cellular and molecular [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins ainsi que d'échantillons sanguins et d'échantillons tissulaires prélevés sur des patients atteints d'un mélanome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'itaconate sécrété par les cellules myéloïdes suppressives inhibe l'activité cytolitique des lymphocytes T CD8+ et favorise la croissance tumorale

Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth

Zhao, Hongyun ; Teng, Da ; Yang, Lifeng ; Xu, Xincheng ; Chen, Jiajia ; Jiang, Tengjia ; Feng, Austin Y. ; Zhang, Yaqing ; Frederick, Dennie T. ; Gu, Lei ; Cai, Li ; Asara, John M. ; Pasca di Magliano, Marina ; Boland, Genevieve M. ; Flaherty, Keith T. ; Swanson, Kenneth D. ; Liu, David ; Rabinowitz, Joshua D. ; Zheng, Bin

The tumour microenvironment possesses mechanisms that suppress anti-tumour immunity. Itaconate is a metabolite produced from the Krebs cycle intermediate cis-aconitate by the activity of immune-responsive gene 1 (IRG1). While it is known to be immune modulatory, the role of itaconate in anti-tumour immunity is unclear. Here, we demonstrate that myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) secrete itaconate that can be taken up by CD8+ T cells and suppress their proliferation, cytokine production [...]

Menée à partir de l'analyse du transcriptome d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer colorectal et menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle, dans les récidives métastatiques, d'une sous-population de cellules tumorales résiduelles surexprimant la protéine membranaire EMP1

Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells

Cañellas-Socias, Adrià ; Cortina, Carme ; Hernando-Momblona, Xavier ; Palomo-Ponce, Sergio ; Mulholland, Eoghan J. ; Turon, Gemma ; Mateo, Lidia ; Conti, Sefora ; Roman, Olga ; Sevillano, Marta ; Slebe, Felipe ; Stork, Diana ; Caballé-Mestres, Adrià ; Berenguer-Llergo, Antonio ; Álvarez-Varela, Adrián ; Fenderico, Nicola ; Novellasdemunt, Laura ; Jiménez-Gracia, Laura ; Sipka, Tamara ; Bardia, Lidia ; Lorden, Patricia ; Colombelli, Julien ; Heyn, Holger ; Trepat, Xavier ; Tejpar, Sabine ; Sancho, Elena ; Tauriello, Daniele V. F. ; Leedham, Simon ; Attolini, Camille Stephan-Otto ; Batlle, Eduard

Around 30–40% of patients with colorectal cancer (CRC) undergoing curative resection of the primary tumour will develop metastases in the subsequent years1. Therapies to prevent disease relapse remain an unmet medical need. Here we uncover the identity and features of the residual tumour cells responsible for CRC relapse. An analysis of single-cell transcriptomes of samples from patients with CRC revealed that the majority of genes associated with a poor prognosis are expressed by a unique [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons biopsiques prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une population minoritaire de cellules cancéreuses exprimant fortement la protéine LMO2 favorise le processus métastatique

Identification of a minority population of LMO2+ breast cancer cells that integrate into the vasculature and initiate metastasis

Sikandar, Shaheen S. ; Gulati, Gunsagar S. ; Antony, Jane ; Fetter, Isobel ; Kuo, Angera H. ; Ho, William Hai Dang ; Haro-Acosta, Veronica ; Das, Soumyashree ; Steen, Chloé B. ; Pereira, Thiago Almeida ; Qian, Dalong ; Beachy, Philip A. ; Dirbas, Fredrick ; Red-Horse, Kristy ; Rabbitts, Terence H. ; Thiery, Jean Paul ; Newman, Aaron M. ; Clarke, Michael F.

Metastasis is responsible for most breast cancer?related deaths; however, identifying the cellular determinants of metastasis has remained challenging. Here, we identified a minority population of immature THY1+/VEGFA+ tumor epithelial cells in human breast tumor biopsies that display angiogenic features and are marked by the expression of the oncogene, LMO2. Higher abundance of LMO2+ basal cells correlated with tumor endothelial content and predicted poor distant recurrence?free survival in [...]

Menée à l'aide d'organoïdes, d'un modèle murin et d'échantillons hépatobiliaires provenant de patients atteints d'un cholangiocarcinome lié à une cholangite sclérosante primitive, cette étude met en évidence une prolifération accrue des cellules cancéreuses (par rapport à la prolifération des cellules des cholangiocarcinomes sporadiques) puis démontre le rôle de l'interleukine IL-17 A dans cette prolifération

Cholangiocarcinoma cell proliferation is enhanced in primary sclerosing cholangitis: A role for IL-17A

Lieshout, Ruby ; Kamp, Eline J. C. A. ; Verstegen, Monique M. A. ; Doukas, Michail ; Dinjens, Winand N. M. ; Köten, Kübra ; Ijzermans, Jan N. M. ; Bruno, Marco J. ; Peppelenbosch, Maikel P. ; van der Laan, Luc J. W. ; de Vries, Annemarie C.

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic inflammatory disease of the biliary tree and a risk factor for development of cholangiocarcinoma (CCA). The pathogenesis of PSC-related CCA is largely unclear, although it is assumed that chronic inflammatory environment plays a pivotal role. We aimed to investigate the effect of inflammation-related cytokines in PSC on the proliferation rate of cancer cells. For this, the proliferation index in PSC-CCA and sporadic CCA was determined by Ki-67 [...]

Cet article présente une approche méthodologique combinant une technique d'hybridation in situ utilisant des sondes à ADN, une technique de microscopie à fluorescence et des algorithmes pour cartographier et caractériser la composition génétique de clones de cellules cancéreuses

Spatial genomics maps the structure, nature and evolution of cancer clones

Lomakin, Artem ; Svedlund, Jessica ; Strell, Carina ; Gataric, Milana ; Shmatko, Artem ; Rukhovich, Gleb ; Park, Jun Sung ; Ju, Young Seok ; Dentro, Stefan ; Kleshchevnikov, Vitalii ; Vaskivskyi, Vasyl ; Li, Tong ; Bayraktar, Omer Ali ; Pinder, Sarah ; Richardson, Andrea L. ; Santagata, Sandro ; Campbell, Peter J. ; Russnes, Hege ; Gerstung, Moritz ; Nilsson, Mats ; Yates, Lucy R.

Genome sequencing of cancers often reveals mosaics of different subclones present in the same tumour. Although these are believed to arise according to the principles of somatic evolution, the exact spatial growth patterns and underlying mechanisms remain elusive. Here, to address this need, we developed a workflow that generates detailed quantitative maps of genetic subclone composition across whole-tumour sections. These provide the basis for studying clonal growth patterns, and the [...]

Cet article rappelle les mécanismes moléculaires de l'apoptose et examine le rôle de ce processus dans l'embryogenèse, l'homéostasie cellulaire et les cancers

50 years on and still very much alive: ‘Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics’

Nössing, Christoph ; Ryan, Kevin M.

Cell death is part of the lifecycle of every multicellular organism. Nineteenth-century pathologists already recognised that organised forms of cell death must exist to explain the demise and turnover of cells during metamorphosis (of insects), embryogenesis and normal tissue homoeostasis [1]. Nevertheless, Kerr, Wyllie and Currie in their seminal paper of 1972, were the first to collate and define the distinct morphological features of controlled cell death in different contexts [2]. To [...]

Menée à l'aide d'une technique d'imagerie multiplex par immunofluorescence ainsi que d'échantillons humains de cancers colorectaux et de cancers de la tête et du cou, cette étude met en évidence l'intérêt d'un modèle de réseau de neurones en graphe pour caractériser les microenvironnements tumoraux

Graph deep learning for the characterization of tumour microenvironments from spatial protein profiles in tissue specimens

Wu, Zhenqin ; Trevino, Alexandro E. ; Wu, Eric ; Swanson, Kyle ; Kim, Honesty J. ; D’Angio, H. Blaize ; Preska, Ryan ; Charville, Gregory W. ; Dalerba, Piero D. ; Egloff, Ann Marie ; Uppaluri, Ravindra ; Duvvuri, Umamaheswar ; Mayer, Aaron T. ; Zou, James

Multiplexed immunofluorescence imaging allows the multidimensional molecular profiling of cellular environments at subcellular resolution. However, identifying and characterizing disease-relevant microenvironments from these rich datasets is challenging. Here we show that a graph neural network that leverages spatial protein profiles in tissue specimens to model tumour microenvironments as local subgraphs captures distinctive cellular interactions associated with differential clinical outcomes. [...]

Menée à l'aide de modèles cellulaires de cancer de la prostate et d'échantillons plasmatiques prélevés sur des patients, cette étude analyse les conséquences métaboliques d'une déficience des gènes des glycosyltransférases humaines 2B17 et 2B28

Extensive metabolic consequences of human glycosyltransferase gene knockouts in prostate cancer

Rouleau, Michèle ; Nguyen Van Long, Flora ; Turcotte, Véronique ; Caron, Patrick ; Lacombe, Louis ; Aprikian, Armen ; Saad, Fred ; Carmel, Michel ; Chevalier, Simone ; Levesque, Eric ; Guillemette, Chantal

Background : Naturally occurring germline gene deletions (KO) represent a unique setting to interrogate gene functions. Complete deletions and differential expression of the human glycosyltransferase UGT2B17 and UGT2B28 genes are linked to prostate cancer (PCa) risk and progression, leukaemia, autoimmune and other diseases. Methods : The systemic metabolic consequences of UGT deficiencies were examined using untargeted and targeted mass spectrometry-based metabolomics profiling of carefully [...]