Menée sur des nématodes Caenorhabditis elegans et sur des cellules cancéreuses d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la polyadénylation alternative, en agissant sur la signalisation de la protéine RAS, influence la transition épithélio-mésenchymateuse, la migration cellulaire et la réponse thérapeutique

Alternative polyadenylation is a determinant of oncogenic Ras function

Aishwarya Subramanian ; Mathew Hall ; Huayun Hou ; Marat Mufteev ; Bin Yu ; Kyoko E. Yuki ; Haruka Nishimura ; Anson Sathaseevan ; Benjamin Lant ; Beibei Zhai ; James Ellis ; Michael D. Wilson ; Mads Daugaard ; W. Brent Derry

Alternative polyadenylation of mRNA has important but poorly understood roles in development and cancer. Activating mutations in the Ras oncogene are common drivers of many human cancers. From a screen for enhancers of activated Ras (let-60) in Caenorhabditis elegans, we identified cfim-1, a subunit of the alternative polyadenylation machinery. Ablation of cfim-1 increased penetrance of the multivulva phenotype in let-60/Ras gain-of-function (gf) mutants. Depletion of the human cfim-1 ortholog [...]

Menée sur des lignées cellulaires humaines de mélanome de l'uvée et sur des souris, cette étude met en évidence le rôle de mutations au niveau de la phospholipase PLCbêta4 et de ses isoformes dans la prolifération des mélanocytes et la tumorigenèse

Uveal melanoma–associated mutations in PLCbeta

Hoa T. N. Phan ; Nam Hoon Kim ; Wenhui Wei ; Gregory G. Tall ; Alan V. Smrcka

Activating mutations in G

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine EMSY (un répresseur de la transcription), en inhibant le processus de réparation de l'ADN par recombinaison homologue et la réponse antitumorale de l'interféron de type 1, favorise l'échappement des cellules pulmonaires cancéreuses au système immunitaire

EMSY inhibits homologous recombination repair and the interferon response, promoting lung cancer immune evasion

Marzio, Antonio ; Kurz, Emma ; Sahni, Jennifer M. ; Di Feo, Giuseppe ; Puccini, Joseph ; Jiang, Shaowen ; Hirsch, Carolina Alcantara ; Arbini, Arnaldo A. ; Wu, Warren L. ; Pass, Harvey I. ; Bar-Sagi, Dafna ; Papagiannakopoulos, Thales ; Pagano, Michele

Non-small cell lung cancers (NSCLCs) harboring KEAP1 mutations are often resistant to immunotherapy. Here, we show that KEAP1 targets EMSY for ubiquitin-mediated degradation to regulate homologous recombination repair (HRR) and anti-tumor immunity. Loss of KEAP1 in NSCLC induces stabilization of EMSY, producing a BRCAness phenotype, i.e., HRR defects and sensitivity to PARP inhibitors. Defective HRR contributes to a high tumor mutational burden that, in turn, is expected to prompt an innate [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de carcinome du poumon non à petites cellules, cette étude met en évidence le rôle des cellules progénitrices et des cellules souches hématopoïétiques issues de la moelle osseuse dans la réponse des cellules cancéreuses à la radiothérapie et la croissance tumorale

Intratumoural haematopoietic stem and progenitor cell differentiation into M2 macrophages facilitates the regrowth of solid tumours after radiation therapy

Parsons, Tyler M. ; Buelow, Katie L. ; Hanna, Alaa ; Brake, Marisa A. ; Poma, Crystal ; Hosch, Sarah E. ; Westrick, Randal J. ; Villa-Diaz, Luis G. ; Wilson, George D. ; Madlambayan, Gerard J.

Background : Bone-marrow-derived haematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) are a prominent part of the highly complex tumour microenvironment (TME) where they localise within tumours and maintain haematopoietic potency. Understanding the role HSPCs play in tumour growth and response to radiation therapy (RT) may lead to improved patient treatments and outcomes. Methods : We used a mouse model of non-small cell lung carcinoma where tumours were exposed to RT regimens alone or in [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du côlon et d'un modèle murin de métastases hépatiques, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'axe impliquant la cystathionine bêta-synthase et le sulfure d'hydrogène endogène, en augmentant l'expression du facteur VEGF via l'activation du facteur AP-1, favorise le développement de métastases hépatiques

The CBS-H2S axis promotes liver metastasis of colon cancer by upregulating VEGF through AP-1 activation

Guo, Shihao ; Li, Jichang ; Huang, Zhihao ; Yue, Taohua ; Zhu, Jing ; Wang, Xin ; Liu, Yucun ; Wang, Pengyuan ; Chen, Shanwen

Background : The main therapy for colon cancer with liver metastasis is chemotherapy based on 5-fluorouracil combined with targeted drugs. However, acquired drug resistance and severe adverse reactions limit patients’ benefit from standard chemotherapy. Here, we investigate the involvement of endogenous hydrogen sulfide (H2S) in liver metastasis of colon cancer and its potential value as a novel therapeutic target. Methods : We used the CRISPR/Cas9 system to knockdown CBS gene expression in [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du sein triple négatif métastatique et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la laminine-211 issue des astrocytes favorise la dormance des cellules cancéreuses disséminées dans le cerveau

Astrocytic laminin-211 drives disseminated breast tumor cell dormancy in brain

Dai, Jinxiang ; Cimino, Patrick J. ; Gouin, Kenneth H. ; Grzelak, Candice A. ; Barrett, Alexander ; Lim, Andrea R. ; Long, Annalyssa ; Weaver, Stephanie ; Saldin, Lindsey T. ; Uzamere, Aiyedun ; Schulte, Vera ; Clegg, Nigel ; Pisarsky, Laura ; Lyden, David ; Bissell, Mina J. ; Knott, Simon ; Welm, Alana L. ; Bielas, Jason H. ; Hansen, Kirk C. ; Winkler, Frank ; Holland, Eric C. ; Ghajar, Cyrus M.

Although dormancy is thought to play a key role in the metastasis of breast tumor cells to the brain, our knowledge of the molecular mechanisms regulating disseminated tumor cell (DTC) dormancy in this organ is limited. Here using serial intravital imaging of dormant and metastatic triple-negative breast cancer lines, we identify escape from the single-cell or micrometastatic state as the rate-limiting step towards brain metastasis. We show that every DTC occupies a vascular niche, with [...]

Menée à partir de l'analyse du transcriptome de différentes régions de 21 tissus hépatiques issus de 7 patients atteints d'un cancer primitif du foie, cette étude identifie les caractéristiques moléculaires, immunitaires et architecturales de ce type de tumeur et de son microenvironnement

Comprehensive analysis of spatial architecture in primary liver cancer

Wu, Rui ; Guo, Wenbo ; Qiu, Xinyao ; Wang, Shicheng ; Sui, Chengjun ; Lian, Qiuyu ; Wu, Jianmin ; Shan, Yiran ; Yang, Zhao ; Yang, Shuai ; Wu, Tong ; Wang, Kaiting ; Zhu, Yanjing ; Wang, Shan ; Liu, Changyi ; Zhang, Yangqianwen ; Zheng, Bo ; Li, Zhixuan ; Zhang, Yani ; Shen, Siyun ; Zhao, Yan ; Wang, Wenwen ; Bao, Jinxia ; Hu, Ji ; Wu, Xuan ; Jiang, Xiaoqing ; Wang, Hongyang ; Gu, Jin ; Chen, Lei

Heterogeneity is the major challenge for cancer prevention and therapy. Here, we first constructed high-resolution spatial transcriptomes of primary liver cancers (PLCs) containing 84,823 spots within 21 tissues from seven patients. The progressive comparison of spatial tumor microenvironment (TME) characteristics from nontumor to leading-edge to tumor regions revealed that the tumor capsule potentially affects intratumor spatial cluster continuity, transcriptome diversity, and immune cell [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'organoïdes dérivés de tumeurs colorectales de patients, cette étude démontre que la bactérie Lactobacillus gallinarum régule le microbiote intestinal et produit des métabolites qui protègent contre la tumorigenèse colorectale

Lactobacillus gallinarum modulates the gut microbiota and produces anti-cancer metabolites to protect against colorectal tumourigenesis

Sugimura, Naoki ; Li, Qing ; Chu, Eagle Siu Hong ; Lau, Harry Cheuk Hay ; Fong, Winnie ; Liu, Weixin ; Liang, Cong ; Nakatsu, Geicho ; Su, Anthony Chin Yang ; Coker, Olabisi Oluwabukola ; Wu, William Ka Kei ; Chan, Francis Ka Leung ; Yu, Jun

Objective : Using faecal shotgun metagenomic sequencing, we identified the depletion of Lactobacillus gallinarum in patients with colorectal cancer (CRC). We aimed to determine the potential antitumourigenic role of L. gallinarum in colorectal tumourigenesis. Design : The tumor-suppressive effect of L. gallinarum was assessed in murine models of CRC. CRC cell lines and organoids derived from patients with CRC were cultured with L. gallinarum or Escherichia coli MG1655 culture-supernatant to [...]

Menée à partir du séquençage du transcriptome de plus de 60 000 cellules issues d'échantillons sanguins, de tissus tumoraux et de tissus sains adjacents prélevés sur 11 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'oesophage, cette étude met en évidence l'hétérogénéité du microenvironnement tumoral

Integrated single-cell transcriptome analysis reveals heterogeneity of esophageal squamous cell carcinoma microenvironment

Dinh, Huy Q. ; Pan, Feng ; Wang, Geng ; Huang, Qing-Feng ; Olingy, Claire E. ; Wu, Zhi-Yong ; Wang, Shao-Hong ; Xu, Xin ; Xu, Xiu- E. ; He, Jian-zhong ; Yang, Qian ; Orsulic, Sandra ; Haro, Marcela ; Li, Li-Yan ; Huang, Guo-Wei ; Breunig, Joshua J. ; Koeffler, H. Phillip ; Hedrick, Catherine C. ; Xu, Li-Yan ; Lin, De-Chen ; Li, En-Min

The tumor microenvironment is a highly complex ecosystem of diverse cell types, which shape cancer biology and impact the responsiveness to therapy. Here, we analyze the microenvironment of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) using single-cell transcriptome sequencing in 62,161 cells from blood, adjacent nonmalignant and matched tumor samples from 11 ESCC patients. We uncover heterogeneity in most cell types of the ESCC stroma, particularly in the fibroblast and immune cell compartments. [...]