Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de carcinome épidermoïde, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le régulateur épigénétique MLL4, via la ferroptose, favorise la différenciation épidermique et la suppression tumorale

MLL4 mediates differentiation and tumor suppression through ferroptosis

Egolf, Shaun ; Zou, Jonathan ; Anderson, Amy ; Simpson Cory, L. ; Aubert, Yann ; Prouty, Stephen ; Ge, Kai ; Seykora John, T. ; Capell Brian, C.

The epigenetic regulator, MLL4 (KMT2D), has been described as an essential gene in both humans and mice. In addition, it is one of the most commonly mutated genes in all of cancer biology. Here, we identify a critical role for Mll4 in the promotion of epidermal differentiation and ferroptosis, a key mechanism of tumor suppression. Mice lacking epidermal Mll4, but not the related enzyme Mll3 (Kmt2c), display features of impaired differentiation and human precancerous neoplasms, all of which [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une région de la matrice extracellulaire, riche en collagène de type 3 dérivé de la tumeur, régule la dormance des cellules cancéreuses

A tumor-derived type III collagen-rich ECM niche regulates tumor cell dormancy

Di Martino, Julie S. ; Nobre, Ana Rita ; Mondal, Chandrani ; Taha, Isra ; Farias, Eduardo F. ; Fertig, Elana J. ; Naba, Alexandra ; Aguirre-Ghiso, Julio A. ; Bravo-Cordero, Jose Javier

Cancer cells disseminate and seed in distant organs, where they can remain dormant for many years before forming clinically detectable metastases. Here we studied how disseminated tumor cells sense and remodel the extracellular matrix (ECM) to sustain dormancy. ECM proteomics revealed that dormant cancer cells assemble a type III collagen-enriched ECM niche. Tumor-derived type III collagen is required to sustain tumor dormancy, as its disruption restores tumor cell proliferation through [...]

Menée à l'aide d'échantillons de carcinome hépatocellulaire d'origine humaine et de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'alpha-énolase 1, en dégradant l'ARN messager de la protéine régulatrice du fer IRP1, supprime la ferroptose des cellules cancéreuses

ENO1 suppresses cancer cell ferroptosis by degrading the mRNA of iron regulatory protein 1

Zhang, Tong ; Sun, Linchong ; Hao, Yijie ; Suo, Caixia ; Shen, Shengqi ; Wei, Haoran ; Ma, Wenhao ; Zhang, Pinggen ; Wang, Ting ; Gu, Xuemei ; Li, Shi-Ting ; Chen, Zhaolin ; Yan, Ronghui ; Zhang, Yi ; Cai, Yongping ; Zhou, Rongbin ; Jia, Weidong ; Huang, Fang ; Gao, Ping ; Zhang, Huafeng

α-Enolase 1 (ENO1) is a critical glycolytic enzyme whose aberrant expression drives the pathogenesis of various cancers. ENO1 has been indicated as having additional roles beyond its conventional metabolic activity, but the underlying mechanisms and biological consequences remain elusive. Here, we show that ENO1 suppresses iron regulatory protein 1 (IRP1) expression to regulate iron homeostasis and survival of hepatocellular carcinoma (HCC) cells. Mechanistically, we demonstrate that ENO1, as [...]

Menée à l'aide d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer séreux ovarien de haut grade et menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la molécule B7-H3, via l'axe macrophages M2-récepteur CCR2-ligand CCL2, supprime l'immunité antitumorale et contribue à la progression de la tumeur

B7-H3 Suppresses Antitumor Immunity via the CCL2–CCR2–M2 Macrophage Axis and Contributes to Ovarian Cancer Progression

Miyamoto, Taito ; Murakami, Ryusuke ; Hamanishi, Junzo ; Tanigaki, Kenji ; Hosoe, Yuko ; Mise, Nathan ; Takamatsu, Shiro ; Mise, Yuka ; Ukita, Masayo ; Taki, Mana ; Yamanoi, Koji ; Horikawa, Naoki ; Abiko, Kaoru ; Yamaguchi, Ken ; Baba, Tsukasa ; Matsumura, Noriomi ; Mandai, Masaki

New approaches beyond PD-1/PD-L1 inhibition are required to target the immunologically diverse tumor microenvironment (TME) in high-grade serous ovarian cancer (HGSOC). In this study, we explored the immunosuppressive effect of B7-H3 (CD276) via the CCL2–CCR2–M2 macrophage axis and its potential as a therapeutic target. Transcriptome analysis revealed that B7-H3 is highly expressed in PD-L1–low, nonimmunoreactive HGSOC tumors, and its expression negatively correlated with an IFNγ signature, [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de tumeur mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la mutagenèse de la cytidine désaminase APOBEC, en favorisant la réponse antitumorale induite par les lymphocytes T, inhibe la croissance de la tumeur

APOBEC Mutagenesis Inhibits Breast Cancer Growth through Induction of T cell–Mediated Antitumor Immune Responses

DiMarco, Ashley V. ; Qin, Xiaodi ; McKinney, Brock J. ; Garcia, Nina Marie G. ; Van Alsten, Sarah C. ; Mendes, Elizabeth A. ; Force, Jeremy ; Hanks, Brent A. ; Troester, Melissa A. ; Owzar, Kouros ; Xie, Jichun ; Alvarez, James V.

The APOBEC family of cytidine deaminases is one of the most common endogenous sources of mutations in human cancer. Genomic studies of tumors have found that APOBEC mutational signatures are enriched in the HER2 subtype of breast cancer and are associated with immunotherapy response in diverse cancer types. However, the direct consequences of APOBEC mutagenesis on the tumor immune microenvironment have not been thoroughly investigated. To address this, we developed syngeneic murine mammary [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude analyse le rôle de la protéine NDRG1 dans la progression d'un cancer du sein et le développement de métastases cérébrales

NDRG1 in Aggressive Breast Cancer Progression and Brain Metastasis

Schlee Villodre, Emilly ; Hu, Xiaoding ; Eckhardt, Bedrich L. ; Larson, Richard ; Huo, Lei ; Yoon, Ester C. ; Gong, Yun ; Song, Juhee ; Liu, Shuying ; Ueno, Naoto T. ; Krishnamurthy, Savitri ; Pusch, Stefan ; Tripathy, Debu ; Woodward, Wendy A. ; Debeb, Bisrat G.

Background : N-Myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) suppresses metastasis in many human malignancies including breast cancer yet has been associated with worse survival in patients with inflammatory breast cancer. The role of NDRG1 in the pathobiology of aggressive breast cancers remains elusive. Methods : To study the role of NDRG1 in tumor growth and brain metastasis in vivo, we transplanted cells into cleared mammary fat pads or injected them in tail veins of SCID/Beige mice (n = 7–10 per [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire, cette étude met en évidence, pendant la dissémination métastatique et à l'aide d'une technique d'imagerie en temps réel, l'augmentation du nombre de cellules souches cancéreuses au niveau de sites d'intravasation contenant des macrophages

Live tumor imaging shows macrophage induction and TMEM-mediated enrichment of cancer stem cells during metastatic dissemination

Sharma, Ved P. ; Tang, Binwu ; Wang, Yarong ; Duran, Camille L. ; Karagiannis, George S. ; Xue, Emily A. ; Entenberg, David ; Borriello, Lucia ; Coste, Anouchka ; Eddy, Robert J. ; Kim, Gina ; Ye, Xianjun ; Jones, Joan G. ; Grunblatt, Eli ; Agi, Nathan ; Roy, Sweta ; Bandyopadhyaya, Gargi ; Adler, Esther ; Surve, Chinmay R. ; Esposito, Dominic ; Goswami, Sumanta ; Segall, Jeffrey E. ; Guo, Wenjun ; Condeelis, John S. ; Wakefield, Lalage M. ; Oktay, Maja H.

Cancer stem cells (CSCs) play an important role during metastasis, but the dynamic behavior and induction mechanisms of CSCs are not well understood. Here, we employ high-resolution intravital microscopy using a CSC biosensor to directly observe CSCs in live mice with mammary tumors. CSCs display the slow-migratory, invadopod-rich phenotype that is the hallmark of disseminating tumor cells. CSCs are enriched near macrophages, particularly near macrophage-containing intravasation sites called [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer du pancréas, de cancer du sein triple négatif ou de cancer colorectal, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'inactivation de la protéine phosphatase 2A induit l'instabilité des microsatellites, la production de néoantigènes et la réponse antitumorale du système immunitaire

Protein phosphatase 2A inactivation induces microsatellite instability, neoantigen production and immune response

Yen, Yu-Ting ; Chien, May ; Wu, Pei-Yi ; Ho, Chi-Chang ; Ho, Chun-Te ; Huang, Kevin Chih-Yang ; Chiang, Shu-Fen ; Chao, K. S. Clifford ; Chen, William Tzu-Liang ; Hung, Shih-Chieh

Microsatellite-instable (MSI), a predictive biomarker for immune checkpoint blockade (ICB) response, is caused by mismatch repair deficiency (MMRd) that occurs through genetic or epigenetic silencing of MMR genes. Here, we report a mechanism of MMRd and demonstrate that protein phosphatase 2A (PP2A) deletion or inactivation converts cold microsatellite-stable (MSS) into MSI tumours through two orthogonal pathways: (i) by increasing retinoblastoma protein phosphorylation that leads to E2F and [...]