Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de lymphome diffus à grandes cellules B sur des modèles murins, cette étude démontre que le facteur de transcription SOX9 est surexprimé dans les cellules cancéreuses présentant une translocation IGH-BCL2 puis met en évidence un mécanisme par lequel SOX9, via la DHCR24 (une enzyme impliquée dans la biosynthèse du cholestérol), favorise la lymphomagenèse

Oncogenic role of SOX9-DHCR24-cholesterol biosynthesis axis in IGH-BCL2 positive diffuse large B-cell lymphomas

Shen, Yajie ; Zhou, Jingqi ; Nie, Kui ; Cheng, Shuhua ; Chen, Zhengming ; Wang, Wenhan ; Wei, Weiqing ; Jiang, Daiji ; Peng, Zijing ; Ren, Yizhuo ; Zhang, Yirong ; Fan, Qiuju ; Richards, Kristy L. ; Qi, Yitao ; Cheng, Jinke ; Tam, Wayne ; Ma, Jiao

Although oncogenicity of the stem cell regulator SOX9 has been implicated in many solid tumors, its role in lymphomagenesis remains largely unknown. In this study, we showed that SOX9 is overexpressed preferentially in a subset of diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) harboring IGH-BCL2 translocations. SOX9 positivity in DLBCL correlates with advanced stage of disease. Silencing of SOX9 decreased cell proliferation, induced G1/S arrest and increased apoptosis of DLBCL cells, both in vitro and [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de carcinogenèse de l'oesophage, cette étude met en évidence le rôle, dans l'élimination des cellules cancéreuses émergentes, des clones cellulaires mutants des tissus épithéliaux normaux

Mutant clones in normal epithelium outcompete and eliminate emerging tumours

Colom, B. ; Herms, A. ; Hall, M. W. J. ; Dentro, S. C. ; King, C. ; Sood, R. K. ; Alcolea, M. P. ; Piedrafita, G. ; Fernandez-Antoran, D. ; Ong, S. H. ; Fowler, J. C. ; Mahbubani, K. T. ; Saeb-Parsy, K. ; Gerstung, M. ; Hall, B. A. ; Jones, P. H.

Human epithelial tissues accumulate cancer-driver mutations with age1–9, yet tumour formation remains rare. The positive selection of these mutations suggests that they alter the behaviour and fitness of proliferating cells10–12. Thus, normal adult tissues become a patchwork of mutant clones competing for space and survival, with the fittest clones expanding by eliminating their less competitive neighbours11–14. However, little is known about how such dynamic competition in normal epithelia [...]

Menée à partir d'échantillons de carcinomes du col utérin et de néoplasies intraépithéliales cervicales de grade 3 infectés par le papillomavirus humain, cette étude identifie une séquence d'ARN messager bicistronique utilisée par le papillomavirus humain de type 18 pour contrôler la synthèse de l'oncoprotéine E6

High-risk human papillomavirus-18 uses an mRNA sequence to synthesize oncoprotein E6 in tumors

García, Alejandra ; Maldonado, Giovanna ; González, José L. ; Svitkin, Yuri ; Cantú, David ; García-Carrancá, Alejandro ; Sonenberg, Nahum ; Hernández, Greco

Cervical cancer is the fourth most common cancer in women for both incidence and mortality worldwide. The causal agent is a group of viruses termed high-risk human papillomavirus (HPV). Viral types 16 and 18 cause

Menée à partir de l'analyse du génome entier de 5 256 témoins et de 4 002 patients atteints d'un cancer de l'oropharynx ou de la cavité buccale, cette étude identifie des variants HLA qui déterminent la réponse immunitaire humorale contre le papillomavirus humain de type 16 et protègent contre le risque de cancer oropharyngé associé à ce virus

Germline determinants of humoral immune response to HPV-16 protect against oropharyngeal cancer

Ferreiro-Iglesias, Aida ; McKay, James D. ; Brenner, Nicole ; Virani, Shama ; Lesseur, Corina ; Gaborieau, Valérie ; Ness, Andy R. ; Hung, Rayjean J. ; Liu, Geoffrey ; Diergaarde, Brenda ; Olshan, Andrew F. ; Hayes, Neil ; Weissler, Mark C. ; Schroeder, Lea ; Bender, Noemi ; Pawlita, Michael ; Thomas, Steve ; Pring, Miranda ; Dudding, Tom ; Kanterewicz, Beatriz ; Ferris, Robert ; Thomas, Sera ; Brhane, Yonathan ; Díez-Obrero, Virginia ; Milojevic, Maja ; Smith-Byrne, Karl ; Mariosa, Daniela ; Johansson, Mattias J. ; Herrero, Rolando ; Boccia, Stefania ; Cadoni, Gabriella ; Lacko, Martin ; Holcatova, Ivana ; Ahrens, Wolfgang ; Lagiou, Pagona ; Lagiou, Areti ; Polesel, Jerry ; Simonato, Lorenzo ; Merletti, Franco ; Healy, Claire M. ; Hansen, Bo T. ; Nygård, Mari ; Conway, David I. ; Wright, Sylvia ; Macfarlane, Tatiana V. ; Robinson, Max ; Alemany, Laia ; Agudo, Antonio ; Znaor, Ariana ; Amos, Christopher I. ; Waterboer, Tim ; Brennan, Paul

Although several oropharyngeal cancer (OPC) susceptibility loci have been identified, most previous studies lacked detailed information on human papillomavirus (HPV) status. We conduct a genome-wide analysis by HPV16 serology status in 4,002 oral cancer cases (OPC and oral cavity cancer (OCC)) and 5,256 controls. We detect four susceptibility loci pointing to a distinct genetic predisposition by HPV status. Our most notable finding in the HLA region, that is now confirmed to be specific of [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de mélanome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'intégrine bêta 2, via la modification des caractéristiques épigénétiques et transcriptionnelles des cellules dendritiques, restreint la maturation de ces dernières et la réponse antitumorale

beta2-Integrin Adhesion Regulates Dendritic Cell Epigenetic and Transcriptional Landscapes to Restrict Dendritic Cell Maturation and Tumor Rejection

Guenther, Carla ; Faisal, Imrul ; Fusciello, Manlio ; Sokolova, Maria ; Harjunpaa, Heidi ; Ilander, Mette ; Tallberg, Robert ; Vartiainen, Maria Kristina ; Alon, Ronen ; Gonzalez-Granado, Jose-Maria ; Cerullo, Vincenzo ; Fagerholm, Susanna Carola

Dendritic cells (DC), the classic antigen-presenting cells of the immune system, switch from an adhesive, phagocytic phenotype in tissues, to a mature, nonadhesive phenotype that enables migration to lymph nodes to activate T cells and initiate antitumor responses. Monocyte-derived DCs are used in cancer immunotherapy, but their clinical efficacy is limited. Here, we show that cultured bone marrow–derived DCs (BM-DC) expressing dysfunctional β2-integrin adhesion receptors displayed enhanced [...]

Cette étude présente une méthode mathématique permettant d'analyser l'organisation spatiale et la densité des cellules immunitaires ayant infiltré des tumeurs

Multiparameter persistent homology landscapes identify immune cell spatial patterns in tumors

Vipond, Oliver ; Bull, Joshua A. ; Macklin, Philip S. ; Tillmann, Ulrike ; Pugh, Christopher W. ; Byrne, Helen M. ; Harrington, Heather A.

Quantifying and comparing complex spatial biological datasets is crucial for medical applications and remains an active area of research. As datasets become more heterogeneous and complicated, so must the methods that are used to understand them. Multiparameter topology is built upon the assumption that the shape of data depends on multiple parameters, such as scale, outliers, or other parameters (e.g., cell density and oxygen levels in the case of tumors). A key difficulty encountered in [...]

Menée à partir du séquençage, à l'échelle de la cellule, de l'ARN d'échantillons tissulaires prélevés sur des patients atteints d'un lymphome hodgkinien, cette étude examine les caractéristiques fonctionnelles et spatiales des cellules immunitaires du microenvironnement des lymphomes hodgkiniens riches en lymphocytes puis met en évidence l'importance du ligand CXCL13 et du récepteur CXCR5 dans le caractère pathogène de la maladie

Single-cell profiling reveals the importance of CXCL13/CXCR5 axis biology in lymphocyte-rich classic Hodgkin lymphoma

Aoki, Tomohiro ; Chong, Lauren C. ; Takata, Katsuyoshi ; Milne, Katy ; Marshall, Ashley ; Chavez, Elizabeth A. ; Miyata-Takata, Tomoko ; Ben-Neriah, Susana ; Unrau, Doria ; Telenius, Adele ; Boyle, Merrill ; Weng, Andrew P. ; Savage, Kerry J. ; Scott, David W. ; Farinha, Pedro ; Shah, Sohrab P. ; Nelson, Brad H. ; Steidl, Christian

Our study provides detailed functional and spatial characteristics of immune cells in the LR-CHL microenvironment at single-cell resolution. We describe detailed T cell subset definitions and importantly identified a unique CD4+PD-1+CXCL13+CXCR5− TFH-like subset that surrounds HRS cells, appears in close proximity to CXCR5+ B cells, and is associated with poor clinical outcome. We also uncovered unique PD-1/PD-L1 axis biology in LR-CHL, namely a negative correlation between PD-L1 genetic [...]

Cet article passe en revue les différents sous-types moléculaires des neuroblastomes, analyse l'influence de ces sous-types moléculaires sur la stratification du risque, décrit les avancées récentes en matière de thérapies ciblées et examine le rôle des mécanismes d'entretien des télomères dans la progression tumorale

Neuroblastoma – telomere maintenance, deregulated signalling transduction and beyond

Stainczyk, Sabine A. ; Westermann, Frank

Abstract The childhood malignancy neuroblastoma belongs to the group of embryonal tumours and originates from progenitor cells of the sympathoadrenal lineage. Treatment options for children with high-risk and relapsed disease are still very limited. In recent years, an ever-growing molecular diversity was identified using (epi)-genetic profiling of neuroblastoma tumours, indicating that molecularly targeted therapies could be a promising therapeutic option. In this review article, we summarize [...]

Menée à l'aide de 413 échantillons tumoraux prélevés sur 393 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas et à l'aide d'organoïdes et de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude identifie, au sein des tumeurs, des régions distinctes se caractérisant par leur phénotype immunitaire, l'état de différenciation de leurs fibloblastes associés au cancer et leurs fonctions chimioprotectrices ou pro-tumorales

Spatially confined sub-tumor microenvironments in pancreatic cancer

Grünwald, Barbara T. ; Devisme, Antoine ; Andrieux, Geoffroy ; Vyas, Foram ; Aliar, Kazeera ; McCloskey, Curtis W. ; Macklin, Andrew ; Jang, Gun Ho ; Denroche, Robert ; Romero, Joan Miguel ; Bavi, Prashant ; Bronsert, Peter ; Notta, Faiyaz ; O’Kane, Grainne ; Wilson, Julie ; Knox, Jennifer ; Tamblyn, Laura ; Udaskin, Molly ; Radulovich, Nikolina ; Fischer, Sandra E. ; Boerries, Melanie ; Gallinger, steven ; Kislinger, Thomas ; Khokha, Rama

Intratumoral heterogeneity is a critical frontier in understanding how the tumor microenvironment (TME) propels malignant progression. Here, we deconvolute the human pancreatic TME through large-scale integration of histology-guided regional multiOMICs with clinical data and patient-derived preclinical models. We discover “subTMEs,” histologically definable tissue states anchored in fibroblast plasticity, with regional relationships to tumor immunity, subtypes, differentiation, and treatment [...]

A partir du séquençage de 155 098 transcriptomes d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un cancer du poumon, cette étude analyse, par rapport à l'adénocarcinome pulmonaire, les caractéristiques moléculaires et immunitaires des cancers du poumon à petites cellules

Signatures of plasticity, metastasis, and immunosuppression in an atlas of human small cell lung cancer

Chan, Joseph M. ; Quintanal-Villalonga, Álvaro ; Gao, Vianne Ran ; Xie, Yubin ; Allaj, Viola ; Chaudhary, Ojasvi ; Masilionis, Ignas ; Egger, Jacklynn ; Chow, Andrew ; Walle, Thomas ; Mattar, Marissa ; Yarlagadda, Dig V. K. ; Wang, James L. ; Uddin, Fathema ; Offin, Michael ; Ciampricotti, Metamia ; Qeriqi, Besnik ; Bahr, Amber ; de Stanchina, Elisa ; Bhanot, Umesh K. ; Lai, W. Victoria ; Bott, Matthew J. ; Jones, David R. ; Ruiz, Arvin ; Baine, Marina K. ; Li, Yanyun ; Rekhtman, Natasha ; Poirier, John T. ; Nawy, Tal ; Sen, Triparna ; Mazutis, Linas ; Hollmann, Travis J. ; Pe'er, Dana ; Rudin, Charles M.

Small cell lung cancer (SCLC) is an aggressive malignancy that includes subtypes defined by differential expression of ASCL1, NEUROD1, and POU2F3 (SCLC-A, -N, and -P, respectively). To define the heterogeneity of tumors and their associated microenvironments across subtypes, we sequenced 155,098 transcriptomes from 21 human biospecimens, including 54,523 SCLC transcriptomes. We observe greater tumor diversity in SCLC than lung adenocarcinoma, driven by canonical, intermediate, and admixed [...]

Menée à l'aide d'échantillons de moelle osseuse d'origine humaine, d'échantillons tumoraux et d'un modèle murin, cette étude démontre que les métastases osseuses des cancers humains de la prostate ont un micro-environnement immunosuppresseur qui peut être modifié en ciblant l'axe "ligand CCL20 - récepteur CCR6"

Human prostate cancer bone metastases have an actionable immunosuppressive microenvironment

Kfoury, Youmna ; Baryawno, Ninib ; Severe, Nicolas ; Mei, Shenglin ; Gustafsson, Karin ; Hirz, Taghreed ; Brouse, Thomas ; Scadden, Elizabeth W. ; Igolkina, Anna A. ; Kokkaliaris, Konstantinos ; Choi, Bryan D. ; Barkas, Nikolas ; Randolph, Mark A. ; Shin, John H. ; Saylor, Philip J. ; Scadden, David T. ; Sykes, David B. ; Kharchenko, Peter V.

Bone metastases are devastating complications of cancer. They are particularly common in prostate cancer (PCa), represent incurable disease, and are refractory to immunotherapy. We seek to define distinct features of the bone marrow (BM) microenvironment by analyzing single cells from bone metastatic prostate tumors, involved BM, uninvolved BM, and BM from cancer-free, orthopedic patients, and healthy individuals. Metastatic PCa is associated with multifaceted immune distortion, specifically [...]

Menée à partir de données cliniques portant sur 315 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'oropharynx et à partir d'échantillons tumoraux, cette étude analyse l'effet du papillomavirus humain sur le microenvironnement tumoral

Impact of Human Papillomavirus on the Tumor Microenvironment in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma

Liu, Xinyi ; Liu, Ping ; Chernock, Rebecca D. ; Lang Kuhs, Krystle A. ; Lewis Jr, James S. ; Li, Hua ; Gay, Hiram A. ; Thorstad, Wade L. ; Wang, Xiaowei

Increasing evidence has elucidated the clinicopathological significance of tumor microenvironment (TME) cells. However, TME differences associated with human papillomavirus (HPV) infection in oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) have not been well characterized. In this study, we comprehensively determined the TME infiltration patterns in 315 OPSCC patients, and systematically correlated the TME phenotypes with genomic characteristics and clinical features of OPSCCs. In this way, we [...]