A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 4 125 patients atteints d'un cancer gastro-intestinal (14 localisations différentes), cette étude évalue, par localisation, les mutations somatiques de 592 gènes, l'instabilité microsatellitaire et l'expression de PD-L1

Landscape of Tumor Mutation Load, Mismatch Repair Deficiency, and PD-L1 Expression in a Large Patient Cohort of Gastrointestinal Cancers

Salem, Mohamed E. ; Puccini, Alberto ; Grothey, Axel ; Raghavan, Derek ; Goldberg, Richard M. ; Xiu, Joanne ; Korn, W. Michael ; Weinberg, Benjamin A. ; Hwang, Jimmy J. ; Shields, Anthony F. ; Marshall, John L. ; Philip, Philip A. ; Lenz, Heinz-Josef

The efficacy of immunotherapy varies widely among different gastrointestinal cancers. Response to immune checkpoint inhibitors is shown to correlate with tumor mutation load (TML), mismatch repair deficiency (dMMR) status, and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) expression. Herein, we quantify TML, dMMR, and PD-L1 expression and determine their interrelationship in gastrointestinal cancers. Here, a total of 4125 tumors from 14 different gastrointestinal cancer sites were studied using [...]

A partir d'échantillons prélevés dans l'épanchement pleural de 27 patients atteints d'un mésothéliome malin, cette étude identifie de fréquentes mutations dans les gènes BAP1, CDKN2A, NF2, TRAF7, LATS2 et FGFR3

Malignant cells from pleural fluids in malignant mesothelioma patients reveal novel mutations

Sneddon, Sophie ; Dick, Ian ; Lee, Y. C. Gary ; Musk, A. W. ; Patch, Ann-Marie ; Pearson, John V. ; Waddell, Nicola ; Allcock, Richard J. N. ; Holt, Robert A. ; Robinson, Bruce W. S. ; Creaney, Jenette

Objectives : Malignant mesothelioma (MM) is an asbestos related tumour affecting cells of serosal cavities. More than 70% of MM patients develop pleural effusions which contain tumour cells, representing a readily accessible source of malignant cells for genetic analysis. Although common somatic mutations and losses have been identified in solid MM tumours, the characterization of tumour cells within pleural effusions could provide novel insights but is little studied. Materials and methods : [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 75 patients atteints d'un carcinome neuroendocrine à grandes cellules du poumon, cette étude identifie deux sous-groupes moléculaires de la maladie sur la base d'anomalies génomiques, puis montre que ces anomalies permettent de distinguer un tel carcinome d'un cancer du poumon à petites cellules

Integrative genomic profiling of large-cell neuroendocrine carcinomas reveals distinct subtypes of high-grade neuroendocrine lung tumors

George, Julie ; Walter, Vonn ; Peifer, Martin ; Alexandrov, Ludmil B. ; Seidel, Danila ; Leenders, Frauke ; Maas, Lukas ; Muller, Christian ; Dahmen, Ilona ; Delhomme, Tiffany M. ; Ardin, Maude ; Leblay, Noemie ; Byrnes, Graham ; Sun, Ruping ; de Reyniès, Aurélien ; McLeer-Florin, Anne ; Bosco, Graziella ; Malchers, Florian ; Menon, Roopika ; Altmuller, Janine ; Becker, Christian ; Nurnberg, Peter ; Achter, Viktor ; Lang, Ulrich ; Schneider, Peter M. ; Bogus, Magdalena ; Soloway, Matthew G. ; Wilkerson, Matthew D. ; Cun, Yupeng ; McKay, James D. ; Moro-Sibilot, Denis ; Brambilla, Christian G. ; Lantuejoul, Sylvie ; Lemaitre, Nicolas ; Soltermann, Alex ; Weder, Walter ; Tischler, Verena ; Brustugun, Odd Terje ; Lund-Iversen, Marius ; Helland, Aslaug ; Solberg, Steinar ; Ansen, Sascha ; Wright, Gavin ; Solomon, Benjamin ; Roz, Luca ; Pastorino, Ugo ; Petersen, Iver ; Clement, Joachim H. ; Sanger, Jorg ; Wolf, Jürgen ; Vingron, Martin ; Zander, Thomas ; Perner, Sven ; Travis, William D. ; Haas, Stefan A. ; Olivier, Magali ; Foll, Matthieu ; Büttner, Reinhard ; Hayes, David Neil ; Brambilla, Elisabeth ; Fernandez-Cuesta, Lynnette ; Thomas, Roman K.

Pulmonary large-cell neuroendocrine carcinomas (LCNECs) have similarities with other lung cancers, but their precise relationship has remained unclear. Here we perform a comprehensive genomic (n = 60) and transcriptomic (n = 69) analysis of 75 LCNECs and identify two molecular subgroups: “type I LCNECs” with bi-allelic TP53 and STK11/KEAP1 alterations (37%), and “type II LCNECs” enriched for bi-allelic inactivation of TP53 and RB1 (42%). Despite sharing genomic alterations with adenocarcinomas [...]

A partir de 40 échantillons tumoraux prélevés sur 20 patients présentant des tumeurs colorectales synchrones, cette étude met en évidence une hétérogénéité des mutations somatiques entre les deux tumeurs qui se sont développées chez un même patient

The Molecular Landscape of Synchronous Colorectal Cancer Reveals Genetic Heterogeneity

Wang, Xiangfeng ; Fang, Hu ; Cheng, Yong ; Li, Lin ; Sun, Xiaohui ; Fu, Tao ; Huang, Peide ; Zhang, Anping ; Feng, Zhimin ; Li, Chunxue ; Huang, Xuanlin ; Li, Guangyan ; Du, Peina ; Yang, Huanming ; Fang, Xiaodong ; Li, Fan ; Gao, Qiang ; Liu, Baohua

Synchronous colorectal cancers (syCRCs), which present two or more lesions at diagnosis, are rare and pose a great challenge for clinical management. Although some predisposing factors associated with syCRCs have been studied with limited accession, the full repertoire of genomic events among the lesions within an individual and the causes of syCRCs remain unclear. We performed whole-exome sequencing of 40 surgical tumour samples of paired lesions from 20 patients to characterize the genetic [...]

Menée à l'aide de modèles murins génétiquement modifiés, cette étude met en évidence des mécanismes de nature épigénétique par lesquels, en présence d'un gène p53 muté, la protéine EZH2 favorise la résistance des cellules cancéreuses à des dommages à l'ADN induits par une chimiothérapie ou une radiothérapie

An EZH2-mediated epigenetic mechanism behind p53-dependent tissue sensitivity to DNA damage

Kuser-Abali, Gamze ; Gong, Lu ; Yan, Jiawei ; Liu, Qingqing ; Zeng, Weiqi ; Williamson, Amanda ; Lim, Chuan Bian ; Molloy, Mary Ellen ; Little, John B. ; Huang, Lei ; Yuan, Zhi-Min

p53 is widely perceived as a determinant of sensitivity to radio-/chemotherapy. We report a distinct mechanism whereby p53-regulated MDM2 works together with MDMX to modulate sensitivity to DNA damage by controlling EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) turnover. Our work uncovers a mechanism of chromatin modification underlying tissue sensitivity to DNA damage. The MDM2/MDMX disruptor can be used for protecting renewable tissues from chemo-/radiotherapy-induced damage, and the EZH2 inhibitor for [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, dans le micro-environnement tumoral, les fibroblastes associés au cancer déterminent le statut "basal-like" d'une tumeur, puis montre que ce statut est réversible en HR+ par une intervention génétique ou pharmacologique

Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited through paracrine platelet-derived growth factor-CC signaling

Roswall, Pernilla ; Bocci, Matteo ; Bartoschek, Michael ; Li, Hong ; Kristiansen, Glen ; Jansson, Sara ; Lehn, Sophie ; Sjölund, Jonas ; Reid, Steven ; Larsson, Christer ; Eriksson, Pontus ; Anderberg, Charlotte ; Cortez, Eliane ; Saal, Lao H. ; Orsmark-Pietras, Christina ; Cordero, Eugenia ; Haller, Bengt Kristian ; Häkkinen, Jari ; Burvenich, Ingrid J. G. ; Lim, Elgene ; Orimo, Akira ; Hoglund, Mattias ; Rydén, Lisa ; Moch, Holger ; Scott, Andrew M. ; Eriksson, Ulf ; Pietras, Kristian

Breast tumors of the basal-like, hormone receptor–negative subtype remain an unmet clinical challenge, as there is high rate of recurrence and poor survival in patients following treatment. Coevolution of the malignant mammary epithelium and its underlying stroma instigates cancer-associated fibroblasts (CAFs) to support most, if not all, hallmarks of cancer progression. Here we delineate a previously unappreciated role for CAFs as determinants of the molecular subtype of breast cancer. We [...]

Cet article passe en revue les travaux récents mettant en évidence les adaptations métaboliques que doivent subir les cellules cancéreuses dans un organe pour avoir la capacité de coloniser un autre organe et y former une métastase

Unique Metabolic Adaptations Dictate Distal Organ-Specific Metastatic Colonization

Schild, Tanya ; Low, Vivien ; Blenis, John ; Gomes, Ana P.

Metastases arising from tumors have the proclivity to colonize specific organs, suggesting that they must rewire their biology to meet the demands of the organ colonized, thus altering their primary properties. Each metastatic site presents distinct metabolic challenges to a colonizing cancer cell, ranging from fuel and oxygen availability to oxidative stress. Here, we discuss the organ-specific metabolic adaptations that cancer cells must undergo, which provide the ability to overcome the [...]

Menée à l'aide de modèles murins et à partir de données portant sur le microenvironnement immunitaire de 73 patients atteints d'un myélome multiple, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'interleukine IL-18 favorise la progression de la maladie

Dysregulated IL-18 Is a Key Driver of Immunosuppression and a Possible Therapeutic Target in the Multiple Myeloma Microenvironment

Nakamura, Kyohei ; Kassem, Sahar ; Cleynen, Alice ; Chretien, Marie-Lorraine ; Guillerey, Camille ; Putz, Eva Maria ; Bald, Tobias ; Forster, Irmgard ; Vuckovic, Slavica ; Hill, Geoffrey R. ; Masters, Seth L. ; Chesi, Marta ; Bergsagel, P. Leif ; Avet-Loiseau, Hervé ; Martinet, Ludovic ; Smyth, Mark J.

Tumor-promoting inflammation and avoiding immune destruction are hallmarks of cancer. Here, we demonstrate that the pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-18 is critically involved in these hallmarks in multiple myeloma (MM). Mice deficient for IL-18 were remarkably protected from Vk?MYC MM progression in a CD8+ T cell-dependent manner. The MM-niche-derived IL-18 drove generation of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), leading to accelerated disease progression. A global transcriptome [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une ligase E3 (WSB-1) favorise le processus métastatique des tumeurs HR-

WSB-1 regulates the metastatic potential of hormone receptor negative breast cancer

Poujade, Flore-Anne ; Mannion, Aarren ; Brittain, Nicholas ; Theodosi, Andrew ; Beeby, Ellie ; Leszczynska, Katarzyna B. ; Hammond, Ester M. ; Greenman, John ; Cawthorne, Christopher ; Pires, Isabel M.

Background : Metastatic spread is responsible for the majority of cancer-associated deaths. The tumour microenvironment, including hypoxia, is a major driver of metastasis. The aim of this study was to investigate the role of the E3 ligase WSB-1 in breast cancer biology in the context of the hypoxic tumour microenvironment, particularly regarding metastatic spread. Methods : In this study, WSB-1 expression was evaluated in breast cancer cell lines and patient samples. In silico analyses were [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 84 patients atteints d'un cancer de l'estomac de type diffus, cette étude dresse le catalogue du protéome, comprenant 11 340 produits de gènes, et des mutations de 274 gènes impliqués dans la cancérogenèse

A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer

Ge, Sai ; Xia, Xia ; Ding, Chen ; Zhen, Bei ; Zhou, Quan ; Feng, Jinwen ; Yuan, Jiajia ; Chen, Rui ; Li, Yumei ; Ge, Zhongqi ; Ji, Jiafu ; Zhang, Lianhai ; Wang, Jiayuan ; Li, Zhongwu ; Lai, Yumei ; Hu, Ying ; Li, Yanyan ; Li, Yilin ; Gao, Jing ; Chen, Lin ; Xu, Jianming ; Zhang, Chunchao ; Jung, Sung Yun ; Choi, Jong Min ; Jain, Antrix ; Liu, Mingwei ; Song, Lei ; Liu, Wanlin ; Guo, Gaigai ; Gong, Tongqing ; Huang, Yin ; Qiu, Yang ; Huang, Wenwen ; Shi, Tieliu ; Zhu, Weimin ; Wang, Yi ; He, Fuchu ; Shen, Lin ; Qin, Jun

The diffuse-type gastric cancer (DGC) is a subtype of gastric cancer with the worst prognosis and few treatment options. Here we present a dataset from 84 DGC patients, composed of a proteome of 11,340 gene products and mutation information of 274 cancer driver genes covering paired tumor and nearby tissue. DGC can be classified into three subtypes (PX1–3) based on the altered proteome alone. PX1 and PX2 exhibit dysregulation in the cell cycle and PX2 features an additional EMT process; PX3 is [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur les diverses techniques permettant de manipuler, sur des modèles murins génétiquement modifiés, l'expression de gènes potentiellement impliqués dans des mécanismes suppresseurs de tumeurs

Off and back-on again: a tumor suppressor’s tale

Acosta, Jonuelle ; Wang, Walter ; Feldser, David M.

Tumor suppressor genes play critical roles orchestrating anti-cancer programs that are both context dependent and mechanistically diverse. Beyond canonical tumor suppressive programs that control cell division, cell death, and genome stability, unexpected tumor suppressor gene activities that regulate metabolism, immune surveillance, the epigenetic landscape, and others have recently emerged. This diversity underscores the important roles these genes play in maintaining cellular homeostasis to [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur les mécanismes par lesquels des tumeurs peuvent croître sans angiogenèse

Non-angiogenic tumours and their influence on cancer biology

Donnem, Tom ; Reynolds, Andrew R. ; Kuczynski, Elizabeth A. ; Gatter, Kevin ; Vermeulen, Peter B. ; Kerbel, Robert S. ; Harris, Adrian L. ; Pezzella, Francesco

Solid tumours need a blood supply, and a large body of evidence has previously suggested that they can grow only if they induce the development of new blood vessels, a process known as tumour angiogenesis. On the basis of this hypothesis, it was proposed that anti-angiogenic drugs should be able to suppress the growth of all solid tumours. However, clinical experience with anti-angiogenic agents has shown that this is not always the case. Reports of tumours growing without the formation of new [...]

Menée in vitro à l'aide d'une plateforme de génomique fonctionnelle, cette étude présente une base de données annotant plus de 1 000 anomalies génomiques (amplifications, mutations ponctuelles, insertions-délétions et fusions)

Systematic Functional Annotation of Somatic Mutations in Cancer

Ng, Patrick Kwok-Shing ; Li, Jun ; Jeong, Kang Jin ; Shao, Shan ; Chen, Hu ; Tsang, Yiu Huen ; Sengupta, Sohini ; Wang, Zixing ; Bhavana, Venkata Hemanjani ; Tran, Richard ; Soewito, Stephanie ; Minussi, Darlan Conterno ; Moreno, Daniela ; Kong, Kathleen ; Dogruluk, Turgut ; Lu, Hengyu ; Gao, JianJiong ; Tokheim, Collin ; Zhou, Daniel Cui ; Johnson, Amber M. ; Zeng, Jia ; Ip, Carman Ka Man ; Ju, Zhenlin ; Wester, Matthew ; Yu, Shuangxing ; Li, Yongsheng ; Vellano, Christopher P. ; Schultz, Nikolaus ; Karchin, Rachel ; Ding, Li ; Lu, Yiling ; Cheung, Lydia Wai Ting ; Chen, Ken ; Shaw, Kenna R. ; Meric-Bernstam, Funda ; Scott, Kenneth L. ; Yi, Song ; Sahni, Nidhi ; Liang, Han ; Mills, Gordon B.

The functional impact of the vast majority of cancer somatic mutations remains unknown, representing a critical knowledge gap for implementing precision oncology. Here, we report the development of a moderate-throughput functional genomic platform consisting of efficient mutant generation, sensitive viability assays using two growth factor-dependent cell models, and functional proteomic profiling of signaling effects for select aberrations. We apply the platform to annotate >1,000 genomic [...]