Menée à l'aide de 127 échantillons tumoraux prélevés sur 52 patients atteints d'un glioblastome, cette étude met en évidence une homogénéité génomique de chaque tumeur et, pour les tumeurs multifocales ou récidivantes à long terme, une hétérogénéité clonale

Spatiotemporal genomic architecture informs precision oncology in glioblastoma

Lee, Jin-Ku ; Wang, Jiguang ; Sa, Jason K. ; Ladewig, Erik ; Lee, Hae-Ock ; Lee, In-Hee ; Kang, Hyun Ju ; Rosenbloom, Daniel S. ; Camara, Pablo G. ; Liu, Zhaoqi ; Nieuwenhuizen, Patrick van ; Jung, Sang Won ; Choi, Seung Won ; Kim, Junhyung ; Chen, Andrew ; Kim, Kyu-Tae ; Shin, Sang ; Seo, Yun Jee ; Oh, Jin-Mi ; Shin, Yong Jae ; Park, Chul-Kee ; Kong, Doo-Sik ; Seol, Ho Jun ; Blumberg, Andrew ; Lee, Jung-Il ; Iavarone, Antonio ; Park, Woong-Yang ; Rabadan, Raul ; Nam, Do-Hyun

Precision medicine in cancer proposes that genomic characterization of tumors can inform personalized targeted therapies. However, this proposition is complicated by spatial and temporal heterogeneity. Here we study genomic and expression profiles across 127 multisector or longitudinal specimens from 52 individuals with glioblastoma (GBM). Using bulk and single-cell data, we find that samples from the same tumor mass share genomic and expression signatures, whereas geographically separated, [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 57 patientes atteintes d'un carcinosarcome utérin, cette étude identifie un ensemble d'anomalies moléculaires (mutations somatiques, nombre de copies de gènes)

Integrated Molecular Characterization of Uterine Carcinosarcoma

Cherniack, Andrew D. ; Shen, Hui ; Walter, Vonn ; Stewart, Chip ; Murray, Bradley A. ; Bowlby, Reanne ; Hu, Xin ; Ling, Shiyun ; Soslow, Robert A. ; Broaddus, Russell R. ; Zuna, Rosemary E. ; Robertson, Gordon ; Laird, Peter W. ; Kucherlapati, Raju ; Mills, Gordon B. ; Akbani, Rehan ; Ally, Adrian ; Auman, J. Todd ; Balasundaram, Miruna ; Balu, Saianand ; Baylin, Stephen B. ; Beroukhim, Rameen ; Bodenheimer, Tom ; Bogomolniy, Faina ; Boice, Lori ; Bootwalla, Moiz S. ; Bowen, Jay ; Broaddus, Russell ; Brooks, Denise ; Carlsen, Rebecca ; Cho, Juok ; Chuah, Eric ; Chudamani, Sudha ; Cibulskis, Kristian ; Cline, Melissa ; Dao, Fanny ; David, Mutch ; Demchok, John A. ; Dhalla, Noreen ; Dowdy, Sean ; Felau, Ina ; Ferguson, Martin L. ; Frazer, Scott ; Frick, Jessica ; Gabriel, Stacey ; Gastier-Foster, Julie M. ; Gehlenborg, Nils ; Gerken, Mark ; Getz, Gad ; Gupta, Manaswi ; Haussler, David ; Hayes, D. Neil ; Heiman, David I. ; Hess, Julian ; Hoadley, Katherine A. ; Hoffmann, Robert ; Holt, Robert A. ; Hoyle, Alan P. ; Huang, Mei ; Hutter, Carolyn M. ; Jefferys, Stuart R. ; Jones, Steven J. M. ; Jones, Corbin D. ; Kanchi, Rupa S. ; Kandoth, Cyriac ; Kasaian, Katayoon ; Kerr, Sarah ; Kim, Jaegil ; Lai, Phillip H. ; Lander, Eric ; Lawrence, Michael S. ; Lee, Darlene ; Leraas, Kristen M. ; Leshchiner, Ignaty ; Levine, Douglas A. ; Lichtenberg, Tara M. ; Lin, Pei ; Liu, Jia ; Liu, Wenbin ; Liu, Yuexin ; Lolla, Laxmi ; Lu, Yiling ; Ma, Yussanne ; Maglinte, Dennis T. ; Marra, Marco A. ; Mayo, Michael ; Meng, Shaowu ; Meyerson, Matthew ; Mieczkowski, Piotr A. ; Moore, Richard A. ; Mose, Lisle E. ; Mungall, Andrew J. ; Mungall, Karen ; Naresh, Rashi ; Noble, Michael S. ; Olvera, Narciso ; Parker, Joel S. ; Perou, Charles M. ; Perou, Amy H. ; Pihl, Todd ; Radenbaugh, Amie J. ; Ramirez, Nilsa C. ; Rathmell, W. Kimryn ; Roach, Jeffrey ; Robertson, A. Gordon ; Sadeghi, Sara ; Saksena, Gordon ; Salvesen, Helga B. ; Schein, Jacqueline E. ; Schumacher, Steven E. ; Sheth, Margi ; Shi, Yan ; Shih, Juliann ; Simons, Janae V. ; Sipahimalani, Payal ; Skelly, Tara ; Sofia, Heidi J. ; Soloway, Matthew G. ; Sougnez, Carrie ; Sun, Charlie ; Tam, Angela ; Tan, Donghui ; Tarnuzzer, Roy ; Thiessen, Nina ; Thorne, Leigh B. ; Tse, Kane ; Tseng, Jill ; Van Den Berg, David J. ; Veluvolu, Umadevi ; Verhaak, Roel G. W. ; Voet, Doug ; von Bismarck, Amanda ; Wan, Yunhu ; Wang, Zhining ; Wang, Chen ; Weinstein, John N. ; Weisenberger, Daniel J. ; Wilkerson, Matthew D. ; Winterhoff, Boris ; Wise, Lisa ; Wong, Tina ; Wu, Ye ; Yang, Liming ; Zenklusen, Jean C. ; Zhang, Jiashan ; Zhang, Hailei ; Zhang, Wei ; Zhu, Jing-chun ; Zmuda, Erik

We performed genomic, epigenomic, transcriptomic, and proteomic characterizations of uterine carcinosarcomas (UCSs). Cohort samples had extensive copy-number alterations and highly recurrent somatic mutations. Frequent mutations were found in TP53, PTEN, PIK3CA, PPP2R1A, FBXW7, and KRAS, similar to endometrioid and serous uterine carcinomas. Transcriptome sequencing identified a strong epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) gene signature in a subset of cases that was attributable to [...]

Menée à l'aide de modèles animaux (drosophiles) et de lignées cellulaires cancéreuses humaines, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la signalisation Hedgehog en coopération avec la protéine ARF6, le récepteur EGFR favorise la croissance d'une tumeur présentant une mutation activatrice du gène Ras

EGFR/ARF6 regulation of Hh signalling stimulates oncogenic Ras tumour overgrowth

Chabu, Chiswili ; Li, Da-Ming ; Xu, Tian

Multiple signalling events interact in cancer cells. Oncogenic Ras cooperates with Egfr, which cannot be explained by the canonical signalling paradigm. In turn, Egfr cooperates with Hedgehog signalling. How oncogenic Ras elicits and integrates Egfr and Hedgehog signals to drive overgrowth remains unclear. Using a Drosophila tumour model, we show that Egfr cooperates with oncogenic Ras via Arf6, which functions as a novel regulator of Hh signalling. Oncogenic Ras induces the expression of Egfr [...]

Menée sur des lignées cellulaires, cette étude identifie un nouveau mécanisme d'épissage alternatif qui, en réponse aux dommages à l'ADN induits par des rayonnements ionisants, régule l'expression du gène suppresseur de tumeurs p53

Identification of a DNA Damage-induced Alternative Splicing Pathway that Regulates p53 and Cellular Senescence Markers

Chen, Jing ; Crutchley, John ; Zhang, Dadong ; Owzar, Kouros ; Kastan, Michael B.

Cellular responses to DNA damage are critical determinants of cancer development and aging-associated pathogenesis. Here we report a novel DNA damage response pathway that regulates alternative splicing of numerous gene products, including the human tumor suppressor p53, and controls DNA damage-induced cellular senescence. In brief, ionizing irradiation (IR) inhibits the activity of hSMG-1, a phosphoinositide-3-kinase-like kinase (PIKK) family member, reducing the binding of hSMG1 to a specific [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine suppresseur de tumeurs BAP1 confère aux cellules une capacité d'adaptation à un stress métabolique

BAP1 inhibits the ER stress gene regulatory network and modulates metabolic stress response

Dai, Fangyan ; Lee, Hyemin ; Zhang, Yilei ; Zhuang, Li ; Yao, Hui ; Xi, Yuanxin ; Xiao, Zhen-Dong ; You, M. James ; Li, Wei ; Su, Xiaoping ; Gan, Boyi

The endoplasmic reticulum (ER) is classically linked to metabolic homeostasis via the activation of unfolded protein response (UPR), which is instructed by multiple transcriptional regulatory cascades. BRCA1 associated protein 1 (BAP1) is a tumor suppressor with de-ubiquitinating enzyme activity and has been implicated in chromatin regulation of gene expression. Here we show that BAP1 inhibits cell death induced by unresolved metabolic stress. This prosurvival role of BAP1 depends on its [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'activation du gène suppresseur de tumeurs p53 dans le micro-environnement tumoral induit une régression de la tumeur grâce au renforcement de l'immunité antitumorale systémique

Local activation of p53 in the tumor microenvironment overcomes immune suppression and enhances antitumor immunity

Guo, Gang ; Yu, Miao ; Xiao, Wei ; Celis, Esteban ; Cui, Yan

Mutations in tumor suppressor p53 remain a vital mechanism of tumor escape from apoptosis and senescence. Emerging evidence suggests that p53 dysfunction also fuels inflammation and supports tumor immune evasion, thereby serving as an immunological driver of tumorigenesis. Therefore, targeting p53 in the tumor microenvironment (TME) also represents an immunologically desirable strategy for reversing immunosuppression and enhancing antitumor immunity. Using a pharmacological p53 activator [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle de la protéine RAD54B dans la régulation de la stabilité du génome et dans la tumorigenèse

The Enigmatic Oncogene and Tumor Suppressor-like Properties of RAD54B: Insights into Genome Instability and Cancer

McAndrew, Erin N. ; McManus, Kirk J.

One of the major challenges to the cell is to ensure genome stability, which can be compromised through endogenous errors or exogenous DNA damaging agents, such as ionizing radiation or common chemotherapeutic agents. To maintain genome stability the cell has a multifaceted line of defense, including cell cycle checkpoints and DNA damage repair pathways. RAD54B is involved in many of these pathways and thus exhibits a role in maintaining and repairing genome stability following DNA damage. [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle des anomalies de la signalisation mTOR dans les maladies humaines et, notamment, dans les cancers

mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease

Saxton, Robert A. ; Sabatini, David M.

The mechanistic target of rapamycin (mTOR) coordinates eukaryotic cell growth and metabolism with environmental inputs, including nutrients and growth factors. Extensive research over the past two decades has established a central role for mTOR in regulating many fundamental cell processes, from protein synthesis to autophagy, and deregulated mTOR signaling is implicated in the progression of cancer and diabetes, as well as the aging process. Here, we review recent advances in our understanding [...]

A partir de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas", puis menée in vitro et in vivo, cette étude identifie notamment 143 gènes impliqués dans le développement d'un adénocarcinome mucineux invasif du poumon

Gene signature driving invasive mucinous adenocarcinoma of the lung

Guo, Minzhe ; Tomoshige, Koichi ; Meister, Michael ; Muley, Thomas ; Fukazawa, Takuya ; Tsuchiya, Tomoshi ; Karns, Rebekah ; Warth, Arne ; Fink-Baldauf, Iris M. ; Nagayasu, Takeshi ; Naomoto, Yoshio ; Xu, Yan ; Mall, Marcus A. ; Maeda, Yutaka

Though invasive mucinous adenocarcinoma of the lung (IMA) is pathologically distinctive, the molecular mechanism driving IMA is not well understood, which hampers efforts to identify therapeutic targets. Here, by analyzing gene expression profiles of human and mouse IMA, we identified a Mucinous Lung Tumor Signature of 143 genes, which was unexpectedly enriched in mucin-producing gastrointestinal, pancreatic, and breast cancers. The signature genes included transcription factors FOXA3, SPDEF, [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la prostate, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en activant les voies de signalisation PI3K/mTOR et AR, un gène SPOP muté favorise le développement d'une tumeur

SPOP Mutation Drives Prostate Tumorigenesis In Vivo through Coordinate Regulation of PI3K/mTOR and AR Signaling

Blattner, Mirjam ; Liu, Deli ; Robinson, Brian D. ; Huang, Dennis ; Poliakov, Anton ; Gao, Dong ; Nataraj, Srilakshmi ; Deonarine, Lesa D. ; Augello, Michael A. ; Sailer, Verena ; Ponnala, Lalit ; Ittmann, Michael ; Chinnaiyan, Arul M. ; Sboner, Andrea ; Chen, Yu ; Rubin, Mark A. ; Barbieri, Christopher E.

Recurrent point mutations in SPOP define a distinct molecular subclass of prostate cancer. Here, we describe a mouse model showing that mutant SPOP drives prostate tumorigenesis in vivo. Conditional expression of mutant SPOP in the prostate dramatically altered phenotypes in the setting of Pten loss, with early neoplastic lesions (high-grade prostatic intraepithelial neoplasia) with striking nuclear atypia and invasive, poorly differentiated carcinoma. In mouse prostate organoids, mutant SPOP [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine NOP14 favorise le processus métastatique d'un adénocarcinome canalaire du pancréas présentant un gène p53 muté

Pancreatic cancer progression relies upon mutant p53-induced oncogenic signaling mediated by NOP14

Du, Yongxing ; Liu, Ziwen ; You, Lei ; Hou, Pengjiao ; Ren, Xiaoxia ; Jiao, Tao ; Zhao, Wenjing ; Li, Zongze ; Shu, Hong ; Liu, Changzheng ; Zhao, Yu-Pei

Mutant p53 (mutp53) proteins promote tumor invasion and metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). However, the mechanism underlying sustained activation of mutp53 oncogenic signaling is currently unclear. In this study, we report that NOP14 nucleolar protein (NOP14) expression is upregulated in PDAC tumors and metastatic tissue specimens. NOP14 overexpression promoted cell motility, whereas NOP14 inhibition decreased invasive capacity of PDAC cells. In vivo invasion assays [...]

Menée à l'aide de xénogreffes et de données portant sur des échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la thyroïde, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine RCAN1-4 réprime la croissance tumorale et le processus métastatique

RCAN1-4 is a thyroid cancer growth and metastasis suppressor

Wang, Chaojie ; Saji, Motoyasu ; Justiniano, Steven E. ; Yusof, Adlina Mohd ; Zhang, Xiaoli ; Yu, Lianbo ; Fernandez, Soledad ; Wakely, Paul, Jr. ; La Perle, Krista ; Nakanishi, Hiroshi ; Pohlman, Neal ; Ringel, Matthew D.

Metastasis suppressors are key regulators of tumor growth, invasion, and metastases. Loss of metastasis suppressors has been associated with aggressive tumor behaviors and metastatic progression. We previously showed that regulator of calcineurin 1, isoform 4 (RCAN1-4) was upregulated by the KiSS1 metastatic suppression pathway and could inhibit cell motility when overexpressed in cancer cells. To test the effects of endogenous RCAN1-4 loss on thyroid cancer in vivo, we developed RCAN1-4 [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer de la prostate ou du pancréas, cette étude évalue la pertinence d'une approche mathématique darwinienne pour modéliser l'adaptation des cellules cancéreuses aux pressions de sélection exercées par le micro-environnement tumoral

Defining cancer subpopulations by adaptive strategies rather than molecular properties provides novel insights into intratumoral evolution

Ibrahim-Hashim, Arig ; Robertson-Tessi, Mark ; Enrizues-Navas, Pedro ; Damaghi, Mehdi ; Balagurunathan, Yoganand ; Wojtkowiak, Jonathan W. ; Russell, Shonagh ; Yoonseok, Kam ; Lloyd, Mark C. ; Bui, Marilyn M. ; Brown, Joel S. ; Anderson, Alexander R. A. ; Gillies, Robert J. ; Gatenby, Robert A.

Ongoing intratumoral evolution is apparent in molecular variations among cancer cells from different regions of the same tumor, but genetic data alone provide little insight into environmental selection forces and cellular phenotypic adaptations that govern the underlying Darwinian dynamics. In three spontaneous murine cancers (prostate cancers in TRAMP and PTEN mice, pancreatic cancer in KPC mice), we identified two subpopulations with distinct niche-construction adaptive strategies that [...]

Menée in vitro à l'aide de lignées cellulaires du canal pancréatique présentant des mutations du gène KRAS, puis modifiées à l'aide du système CRISPR-Cas9 pour obtenir des mutations des gènes CDKN2A, SMAD4 et TP53, et enfin à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence le développement de lésions similaires aux néoplasies intraépithéliales humaines

Reconstituting development of pancreatic intraepithelial neoplasia from primary human pancreas duct cells

Lee, Jonghyeob ; Snyder, Emily R. ; Liu, Yinghua ; Gu, Xueying ; Wang, Jing ; Flowers, Brittany M. ; Kim, Yoo Jung ; Park, Sangbin ; Szot, Gregory L. ; Hruban, Ralph H. ; Longacre, Teri A. ; Kim, Seung K.

Development of systems that reconstitute hallmark features of human pancreatic intraepithelial neoplasia (PanINs), the precursor to pancreatic ductal adenocarcinoma, could generate new strategies for early diagnosis and intervention. However, human cell-based PanIN models with defined mutations are unavailable. Here, we report that genetic modification of primary human pancreatic cells leads to development of lesions resembling native human PanINs. Primary human pancreas duct cells harbouring [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le micro-environnement des tumeurs cérébrales

The Microenvironmental Landscape of Brain Tumors

Quail, Daniela F. ; Joyce, Johanna A.

The brain tumor microenvironment (TME) is emerging as a critical regulator of cancer progression in primary and metastatic brain malignancies. The unique properties of this organ require a specific framework for designing TME-targeted interventions. Here, we discuss a number of these distinct features, including brain-resident cell types, the blood-brain barrier, and various aspects of the immune-suppressive environment. We also highlight recent advances in therapeutically targeting the brain [...]