Menée sur des données issues du projet "The Cancer Genome Atlas" (22 types de tumeurs), cette étude analyse la variation du nombre de copies de l'ADN mitochondrial

Mitochondrial DNA copy number variation across human cancers

Reznik, Ed ; Miller, Martin L. ; Senbabaoglu, Yasin ; Riaz, Nadeem ; Sarungbam, Judy ; Tickoo, Satish K. ; Al-Ahmadie, Hikmat A. ; Lee, William ; Seshan, Venkatraman E. ; Hakimi, A. Ari ; Sander, Chris

Mutations, deletions, and changes in copy number of mitochondrial DNA (mtDNA), are observed throughout cancers. Here, we survey mtDNA copy number variation across 22 tumor types profiled by The Cancer Genome Atlas project. We observe a tendency for some cancers, especially of the bladder, breast, and kidney, to be depleted of mtDNA, relative to matched normal tissue. Analysis of genetic context reveals an association between incidence of several somatic alterations, including IDH1 mutations in [...]

A partir de 216 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un mésothéliome pleural malin, cette étude identifie des mutations fréquentes dans plusieurs gènes, ainsi que des fusions de gènes et des anomalies d'épissage induisant l'inactivation des gènes NF2, BAP1 et SETD2

Comprehensive genomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies recurrent mutations, gene fusions and splicing alterations

Bueno, Raphael ; Stawiski, Eric W. ; Goldstein, Leonard D. ; Durinck, Steffen ; De Rienzo, Assunta ; Modrusan, Zora ; Gnad, Florian ; Nguyen, Thong T. ; Jaiswal, Bijay S. ; Chirieac, Lucian R. ; Sciaranghella, Daniele ; Dao, Nhien ; Gustafson, Corinne E. ; Munir, Kiara J. ; Hackney, Jason A. ; Chaudhuri, Amitabha ; Gupta, Ravi ; Guillory, Joseph ; Toy, Karen ; Ha, Connie ; Chen, Ying-Jiun ; Stinson, Jeremy ; Chaudhuri, Subhra ; Zhang, Na ; Wu, Thomas D. ; Sugarbaker, David J. ; de Sauvage, Frederic J. ; Richards, William G. ; Seshagiri, Somasekar

We analyzed transcriptomes (n = 211), whole exomes (n = 99) and targeted exomes (n = 103) from 216 malignant pleural mesothelioma (MPM) tumors. Using RNA-seq data, we identified four distinct molecular subtypes: sarcomatoid, epithelioid, biphasic-epithelioid (biphasic-E) and biphasic-sarcomatoid (biphasic-S). Through exome analysis, we found BAP1, NF2, TP53, SETD2, DDX3X, ULK2, RYR2, CFAP45, SETDB1 and DDX51 to be significantly mutated (q-score [ge] 0.8) in MPMs. We identified recurrent [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 456 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence 32 gènes régulièrement mutés dans 10 voies de signalisation, puis montre qu'une analyse de l'expression des gènes permet d'identifier 4 sous-types moléculaires en corrélation avec des caractéristiques histopathologiques

Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer

Bailey, Peter ; Chang, David K. ; Nones, Katia ; Johns, Amber L. ; Patch, Ann-Marie ; Gingras, Marie-Claude ; Miller, David K. ; Christ, Angelika N. ; Bruxner, Tim J. C. ; Quinn, Michael C. ; Nourse, Craig ; Murtaugh, L. Charles ; Harliwong, Ivon ; Idrisoglu, Senel ; Manning, Suzanne ; Nourbakhsh, Ehsan ; Wani, Shivangi ; Fink, Lynn ; Holmes, Oliver ; Chin, Venessa ; Anderson, Matthew J. ; Kazakoff, Stephen ; Leonard, Conrad ; Newell, Felicity ; Waddell, Nick ; Wood, Scott ; Xu, Qinying ; Wilson, Peter J. ; Cloonan, Nicole ; Kassahn, Karin S. ; Taylor, Darrin ; Quek, Kelly ; Robertson, Alan ; Pantano, Lorena ; Mincarelli, Laura ; Sanchez, Luis N. ; Evers, Lisa ; Wu, Jianmin ; Pinese, Mark ; Cowley, Mark J. ; Jones, Marc D. ; Colvin, Emily K. ; Nagrial, Adnan M. ; Humphrey, Emily S. ; Chantrill, Lorraine A. ; Mawson, Amanda ; Humphris, Jeremy ; Chou, Angela ; Pajic, Marina ; Scarlett, Christopher J. ; Pinho, Andreia V. ; Giry-Laterriere, Marc ; Rooman, Ilse ; Samra, Jaswinder S. ; Kench, James G. ; Lovell, Jessica A. ; Merrett, Neil D. ; Toon, Christopher W. ; Epari, Krishna ; Nguyen, Nam Q. ; Barbour, Andrew ; Zeps, Nikolajs ; Moran-Jones, Kim ; Jamieson, Nigel B. ; Graham, Janet S. ; Duthie, Fraser ; Oien, Karin ; Hair, Jane ; Grutzmann, Robert ; Maitra, Anirban ; Iacobuzio-Donahue, Christine A. ; Wolfgang, Christopher L. ; Morgan, Richard A. ; Lawlor, Rita T. ; Corbo, Vincenzo ; Bassi, Claudio ; Rusev, Borislav ; Capelli, Paola ; Salvia, Roberto ; Tortora, Giampaolo ; Mukhopadhyay, Debabrata ; Petersen, Gloria M. ; Australian Pancreatic Cancer Genome, Initiative ; Munzy, Donna M. ; Fisher, William E. ; Karim, Saadia A. ; Eshleman, James R. ; Hruban, Ralph H. ; Pilarsky, Christian ; Morton, Jennifer P. ; Sansom, Owen J. ; Scarpa, Aldo ; Musgrove, Elizabeth A. ; Bailey, Ulla-Maja Hagbo ; Hofmann, Oliver ; Sutherland, Robert L. ; Wheeler, David A. ; Gill, Anthony J. ; Gibbs, Richard A. ; Pearson, John V. ; Waddell, Nicola ; Biankin, Andrew V. ; Grimmond, Sean M.

Integrated genomic analysis of 456 pancreatic ductal adenocarcinomas identified 32 recurrently mutated genes that aggregate into 10 pathways: KRAS, TGF-β, WNT, NOTCH, ROBO/SLIT signalling, G1/S transition, SWI-SNF, chromatin modification, DNA repair and RNA processing. Expression analysis defined 4 subtypes: (1) squamous; (2) pancreatic progenitor; (3) immunogenic; and (4) aberrantly differentiated endocrine exocrine (ADEX) that correlate with histopathological characteristics. Squamous tumours [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 24 patients afro-américains atteints d'un cancer de la prostate, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques dont la fréquence est spécifique à cette population

Mutational landscape of aggressive prostate tumors in African American men

Lindquist, Karla J. ; Paris, Pamela L ; Hoffmann, Thomas J. ; Cardin, Niall J ; Kazma, Rémi ; Mefford, Joel A. ; Simko, Jeffrey P. ; Ngo, Vy ; Chen, Yalei ; Levin, Albert M. ; Chitale, Dhananjay ; Helfand, Brian T ; Catalona, William J. ; Rybicki, Benjamin A. ; Witte, John S.

Prostate cancer is the most frequently diagnosed and second most fatal non-skin cancer among men in the United States. African American men are two times more likely to develop and die of prostate cancer compared with men of other ancestries. Previous whole genome or exome tumor sequencing studies of prostate cancer have primarily focused on men of European ancestry. In this study, we sequenced and characterized somatic mutations in aggressive (Gleason {greater than or equal to}7, stage [...]

A partir de 630 échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer lobulaire inflitrant du sein, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques associées à des caractéristiques clinico-pathologiques et à un risque de récidive

Genomic Characterization of Primary Invasive Lobular Breast Cancer

Desmedt, Christine ; Zoppoli, Gabriele ; Gundem, Gunes ; Pruneri, Giancarlo ; Larsimont, Denis ; Fornili, Marco ; Fumagalli, Debora ; Brown, David ; Rothe, Francoise ; Vincent, Delphine ; Kheddoumi, Naima ; Rouas, Ghizlane ; Majjaj, Samira ; Brohee, Sylvain ; Van Loo, Peter ; Maisonneuve, Patrick ; Salgado, Roberto ; Van Brussel, Thomas ; Lambrechts, Diether ; Bose, Ron ; Metzger, Otto ; Galant, Christine ; Bertucci, François ; Piccart-Gebhart, Martine ; Viale, Giuseppe ; Biganzoli, Elia ; Campbell, Peter J. ; Sotiriou, Christos

Purpose : Invasive lobular breast cancer (ILBC) is the second most common histologic subtype after invasive ductal breast cancer (IDBC). Despite clinical and pathologic differences, ILBC is still treated as IDBC. We aimed to identify genomic alterations in ILBC with potential clinical implications. Methods : From an initial 630 ILBC primary tumors, we interrogated oncogenic substitutions and insertions and deletions of 360 cancer genes and genome-wide copy number aberrations in 413 and 170 ILBC [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur plusieurs cohortes de patients atteints de la variante plasmacytoïde d'un cancer de la vessie, cette étude identifie la présence fréquente de mutations somatiques induisant la perte de fonction du gène CDH1

Frequent somatic CDH1 loss-of-function mutations in plasmacytoid variant bladder cancer

Al-Ahmadie, Hikmat A. ; Iyer, Gopa ; Lee, Byron H. ; Scott, Sasinya N. ; Mehra, Rohit ; Bagrodia, Aditya ; Jordan, Emmet J. ; Gao, Sizhi Paul ; Ramirez, Ricardo ; Cha, Eugene K. ; Desai, Neil B. ; Zabor, Emily C. ; Ostrovnaya, Irina ; Gopalan, Anuradha ; Chen, Ying-Bei ; Fine, Samson W. ; Tickoo, Satish K. ; Gandhi, Anupama ; Hreiki, Joseph ; Viale, Agnes ; Arcila, Maria E. ; Dalbagni, Guido ; Rosenberg, Jonathan E. ; Bochner, Bernard H. ; Bajorin, Dean F. ; Berger, Michael F. ; Reuter, Victor E. ; Taylor, Barry S. ; Solit, David B.

Plasmacytoid bladder cancer is an aggressive histologic variant with a high risk of disease-specific mortality. Using whole-exome and targeted sequencing, we find that truncating somatic alterations in the CDH1 gene occur in 84% of plasmacytoid carcinomas and are specific to this histologic variant. Consistent with the aggressive clinical behavior of plasmacytoid carcinomas, which frequently recur locally, CRISPR/Cas9-mediated knockout of CDH1 in bladder cancer cells enhanced cell migration.

Menée in vitro, in vivo et à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, dans le contexte d'une stéatose hépatique non alcoolique, un dérèglement du métabolisme lipidique favorise la cancérogenèse

NAFLD causes selective CD4+ T lymphocyte loss and promotes hepatocarcinogenesis

Ma, Chi ; Kesarwala, Aparna H. ; Eggert, Tobias ; Medina-Echeverz, José ; Kleiner, David E. ; Jin, Ping ; Stroncek, David F. ; Terabe, Masaki ; Kapoor, Veena ; ElGindi, Mei ; Han, Miaojun ; Thornton, Angela M. ; Zhang, Haibo ; Egger, Michèle ; Luo, Ji ; Felsher, Dean W. ; McVicar, Daniel W. ; Weber, Achim ; Heikenwalder, Mathias ; Greten, Tim F.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second most common cause of cancer-related death. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) affects a large proportion of the US population and is considered to be a metabolic predisposition to liver cancer. However, the role of adaptive immune responses in NAFLD-promoted HCC is largely unknown. Here we show, in mouse models and human samples, that dysregulation of lipid metabolism in NAFLD causes a selective loss of intrahepatic CD4+ but not CD8+ T [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du poumon non à petites cellules présentant un gène Kras muté, cette étude identifie, sur la base de profils métaboliques différents, deux sous-types tumoraux

Mutant Kras copy number defines metabolic reprogramming and therapeutic susceptibilities

Kerr, Emma M. ; Gaude, Edoardo ; Turrell, Frances K. ; Frezza, Christian ; Martins, Carla P.

The RAS/MAPK (mitogen-activated protein kinase) signalling pathway is frequently deregulated in non-small-cell lung cancer, often through KRAS activating mutations. A single endogenous mutant Kras allele is sufficient to promote lung tumour formation in mice but malignant progression requires additional genetic alterations. We recently showed that advanced lung tumours from KrasG12D/+;p53-null mice frequently exhibit KrasG12D allelic enrichment (KrasG12D/Kraswild-type > 1) (ref. 7), implying [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la perte de l'expression du gène RUNX1 favorise le développement d'une tumeur du sein ER+

RUNX1 prevents oestrogen-mediated AXIN1 suppression and [beta]-catenin activation in ER-positive breast cancer

Chimge, Nyam-Osor ; Little, Gillian H. ; Baniwal, Sanjeev K. ; Adisetiyo, Helty ; Xie, Ying ; Zhang, Tian ; O/'Laughlin, Andie ; Liu, Zhi Y. ; Ulrich, Peaches ; Martin, Anthony ; Mhawech-Fauceglia, Paulette ; Ellis, Matthew J. ; Tripathy, Debu ; Groshen, Susan ; Liang, Chengyu ; Li, Zhe ; Schones, Dustin E. ; Frenkel, Baruch

Recent high-throughput studies revealed recurrent RUNX1 mutations in breast cancer, specifically in oestrogen receptor-positive (ER+) tumours. However, mechanisms underlying the implied RUNX1-mediated tumour suppression remain elusive. Here, by depleting mammary epithelial cells of RUNX1 in vivo and in vitro, we demonstrate combinatorial regulation of AXIN1 by RUNX1 and oestrogen. RUNX1 and ER occupy adjacent elements in AXIN1/'s second intron, and RUNX1 antagonizes oestrogen-mediated AXIN1 [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la perte d'expression du gène ATRX favorise le développement d'un glioblastome

ATRX loss promotes tumor growth and impairs nonhomologous end joining DNA repair in glioma

Koschmann, Carl ; Calinescu, Anda-Alexandra ; Nunez, Felipe J. ; Mackay, Alan ; Fazal-Salom, Janet ; Thomas, Daniel ; Mendez, Flor ; Kamran, Neha ; Dzaman, Marta ; Mulpuri, Lakshman ; Krasinkiewicz, Johnathon ; Doherty, Robert ; Lemons, Rosemary ; Brosnan-Cashman, Jacqueline A. ; Li, Youping ; Roh, Soyeon ; Zhao, Lili ; Appelman, Henry ; Ferguson, David ; Gorbunova, Vera ; Meeker, Alan ; Jones, Chris ; Lowenstein, Pedro R. ; Castro, Maria G.

ATRX is a protein that is often mutated in glioma, a lethal and relatively common brain tumor. Koschmann et al. developed a mouse model of ATRX-deficient glioma and discovered that these tumors grow more aggressively than their counterparts with wild-type ATRX. The reason this happens is that the loss of ATRX impairs DNA repair, resulting in genetically unstable tumors that can accumulate oncogenic mutations more quickly. However, because of their DNA repair defect, these tumors also proved to [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de gliome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une protéine se liant à l'ARN, LARP4B, exerce une fonction de suppresseur de tumeurs

Identification of RNA-binding protein LARP4B as a tumor suppressor in glioma

Koso, Hideto ; Yi, Hungtsung ; Sheridan, Paul ; Miyano, Satoru ; Ino, Yasushi ; Todo, Tomoki ; Watanabe, Sumiko

Transposon-based insertional mutagenesis is a valuable method for conducting unbiased forward genetic screens to identify cancer genes in mice. We used this system to elucidate factors involved in the malignant transformation of neural stem cells into glioma-initiating cells. We identified an RNA-binding protein, La-related protein 4b (LARP4B), as a candidate tumor suppressor gene in glioma. LARP4B expression was consistently decreased in human glioma stem cells and cell lines compared with [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin transgénique de cancer du sein HER2+, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en activant la signalisation MAPK, la perte d'expression du gène PTEN favorise notamment le processus métastatique

Pten loss promotes MAPK pathway dependency in HER2/neu breast carcinomas

Ebbesen, Saya H. ; Scaltriti, Maurizio ; Bialucha, Carl U. ; Morse, Natasha ; Kastenhuber, Edward R. ; Wen, Hannah Y. ; Dow, Lukas E. ; Baselga, Jose ; Lowe, Scott W.

Loss of the tumor suppressor gene PTEN is implicated in breast cancer progression and resistance to targeted therapies, and is thought to promote tumorigenesis by activating PI3K signaling. In a transgenic model of breast cancer, Pten suppression using a tetracycline-regulatable short hairpin (sh)RNA cooperates with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2/neu), leading to aggressive and metastatic disease with elevated signaling through PI3K and, surprisingly, the mitogen-activated [...]