A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 16 patients atteints d'un neuroblastome récidivant, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques associées à des voies de signalisation régulant la transition épithélio-mésenchymateuse

Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas

Schramm, Alexander ; Koster, Johannes ; Assenov, Yassen ; Althoff, Kristina ; Peifer, Martin ; Mahlow, Ellen ; Odersky, Andrea ; Beisser, Daniela ; Ernst, Corinna ; Henssen, Anton G. ; Stephan, Harald ; Schroder, Christopher ; Heukamp, Lukas ; Engesser, Anne ; Kahlert, Yvonne ; Theissen, Jessica ; Hero, Barbara ; Roels, Frederik ; Altmuller, Janine ; Nurnberg, Peter ; Astrahantseff, Kathy ; Gloeckner, Christian ; De Preter, Katleen ; Plass, Christoph ; Lee, Sangkyun ; Lode, Holger N. ; Henrich, Kai-Oliver ; Gartlgruber, Moritz ; Speleman, Frank ; Schmezer, Peter ; Westermann, Frank ; Rahmann, Sven ; Fischer, Matthias ; Eggert, Angelika ; Schulte, Johannes H.

Neuroblastoma is a malignancy of the developing sympathetic nervous system that is often lethal when relapse occurs. We here used whole-exome sequencing, mRNA expression profiling, array CGH and DNA methylation analysis to characterize 16 paired samples at diagnosis and relapse from individuals with neuroblastoma. The mutational burden significantly increased in relapsing tumors, accompanied by altered mutational signatures and reduced subclonal heterogeneity. Global allele frequencies at [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un neuroblastome récidivant, cette étude internationale identifie, dans les tumeurs récidivantes, de fréquentes mutations de gènes impliqués dans la voie de signalisation RAS-MAPK

Relapsed neuroblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mutations

Eleveld, Thomas F. ; Oldridge, Derek A. ; Bernard, Virginie ; Koster, Jan ; Daage, Leo Colmet ; Diskin, Sharon J. ; Schild, Linda ; Bentahar, Nadia Bessoltane ; Bellini, Angela ; Chicard, Mathieu ; Lapouble, Eve ; Combaret, Valerie ; Legoix-Né, Patricia ; Michon, Jean ; Pugh, Trevor J. ; Hart, Lori S. ; Rader, JulieAnn ; Attiyeh, Edward F. ; Wei, Jun S. ; Zhang, Shile ; Naranjo, Arlene ; Gastier-Foster, Julie M. ; Hogarty, Michael D. ; Asgharzadeh, Shahab ; Smith, Malcolm A. ; Auvil, Jaime M. Guidry ; Watkins, Thomas B. K. ; Zwijnenburg, Danny A. ; Ebus, Marli E. ; van Sluis, Peter ; Hakkert, Anne ; van Wezel, Esther ; van der Schoot, C. Ellen ; Westerhout, Ellen M. ; Schulte, Johannes H. ; Tytgat, Godelieve A. ; Dolman, M. Emmy M. ; Janoueix-Lerosey, Isabelle ; Gerhard, Daniela S. ; Caron, Huib N. ; Delattre, Olivier ; Khan, Javed ; Versteeg, Rogier ; Schleiermacher, Gudrun ; Molenaar, Jan J. ; Maris, John M.

The majority of patients with neuroblastoma have tumors that initially respond to chemotherapy, but a large proportion will experience therapy-resistant relapses. The molecular basis of this aggressive phenotype is unknown. Whole-genome sequencing of 23 paired diagnostic and relapse neuroblastomas showed clonal evolution from the diagnostic tumor, with a median of 29 somatic mutations unique to the relapse sample. Eighteen of the 23 relapse tumors (78%) showed mutations predicted to activate [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'enzyme ALDH2 exerce une fonction de suppresseur de tumeurs hépatiques, puis suggère que la mutation E487K du gène ALDH2, fréquente en population d'Asie orientale, favorise la cancérogenèse

ALDH2(E487K) mutation increases protein turnover and promotes murine hepatocarcinogenesis

Jin, Shengfang ; Chen, Jiang ; Chen, Lizao ; Histen, Gavin ; Lin, Zhizhong ; Gross, Stefan ; Hixon, Jeffrey ; Chen, Yue ; Kung, Charles ; Chen, Yiwei ; Fu, Yufei ; Lu, Yuxuan ; Lin, Hui ; Cai, Xiujun ; Yang, Hua ; Cairns, Rob A. ; Dorsch, Marion ; Su, Shinsan M. ; Biller, Scott ; Mak, Tak W. ; Cang, Yong

Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) in the liver removes toxic aldehydes including acetaldehyde, an intermediate of ethanol metabolism. Nearly 40% of East Asians inherit an inactive ALDH2*2 variant, which has a lysine-for-glutamate substitution at position 487 (E487K), and show a characteristic alcohol flush reaction after drinking and a higher risk for gastrointestinal cancers. Here we report the characterization of knockin mice in which the ALDH2(E487K) mutation is inserted into [...]

Menée sur des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en ciblant l'expression de la protéine TAZ, le micro-ARN 9-3p exerce une fonction de suppresseur de tumeurs

miR-9-3p plays a tumour-suppressor role by targeting TAZ (WWTR1) in hepatocellular carcinoma cells

Higashi, T. ; Hayashi, H. ; Ishimoto, T. ; Takeyama, H. ; Kaida, T. ; Arima, K. ; Taki, K. ; Sakamoto, K. ; Kuroki, H. ; Okabe, H. ; Nitta, H. ; Hashimoto, D. ; Chikamoto, A. ; Beppu, T. ; Baba, H.

Background: The inactivation of the Hippo pathway lead to TAZ (PDZ-binding motif)/YAP (yes-associated protein) overexpression, and is associated with worse prognostic outcomes in various cancers including hepatocellular carcinoma (HCC). Although there are several reports of microRNA (miR) targeting for YAP, miR targeting for TAZ remains unclear. The aim of this study is to identify the miR targeting TAZ expression in HCC. Methods: MicroRNA expression was analysed using the Human miFinder 384HC [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en conséquence d'une protéolyse, le récepteur EphA2 n'exerce plus une fonction de suppresseur de tumeurs mais se transforme en oncogène

Proteolysis of EphA2 converts it from a tumor suppressor to an oncoprotein

Koshikawa, Naohiko ; HOSHINO, Daisuke ; TANIGUCHI, Hiroaki ; MINEGISHI, Tomoko ; Tomari, Taizo ; Nam, Sung-Ouk ; Aoki, Mitsuko ; Sueta, Takayuki ; Nakagawa, Takashi ; Miyamoto, Shingo ; Nabeshima, Kazuki ; Weaver, Alissa M ; Seiki, Motoharu

Eph receptor tyrosine kinases are considered candidate therapeutic targets in cancer, but they can exert opposing effects on cell growth. In presence of its ligands, Eph receptor EphA2 suppresses signaling by other growth factor receptors, including ErbB, whereas ligand-independent activation of EphA2 augments ErbB signaling. To deploy EphA2-targeting drugs effectively in tumors, the anti-oncogenic ligand-dependent activation state of EphA2 must be discriminated from its oncogenic [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer du sein et de cancer de la prostate, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via les récepteurs des estrogènes ou des androgènes, des ARNs de transfert favorisent la prolifération cellulaire

Sex hormone-dependent tRNA halves enhance cell proliferation in breast and prostate cancers

Honda, Shozo ; Loher, Phillipe ; Shigematsu, Megumi ; Palazzo, Juan P. ; Suzuki, Ryusuke ; Imoto, Issei ; Rigoutsos, Isidore ; Kirino, Yohei

Sex hormones and their receptors play critical roles in the development and progression of the breast and prostate cancers. Here we report that a novel type of transfer RNA (tRNA)-derived small RNA, termed Sex HOrmone-dependent TRNA-derived RNAs (SHOT-RNAs), are specifically and abundantly expressed in estrogen receptor (ER)-positive breast cancer and androgen receptor (AR)-positive prostate cancer cell lines. SHOT-RNAs are not abundantly present in ER− breast cancer, AR− prostate cancer, or [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en induisant des mutations de plusieurs gènes, une enzyme (cytidine désaminase induite par l'activation) favorise le développement d'un adénocarcinome canalaire du pancréas

Activation-induced cytidine deaminase contributes to pancreatic tumorigenesis by inducing tumor-related gene mutations

Sawai, Yugo ; Kodama, Yuzo ; Shimizu, Takahiro ; Ota, Yuji ; Maruno, Takahisa ; Eso, Yuji ; Kurita, Akira ; Shiokawa, Masahiro ; Tsuji, Yoshihisa ; Uza, Norimitsu ; Matsumoto, Yuko ; Masui, Toshihiko ; Uemoto, Shinji ; Marusawa, Hiroyuki ; Chiba, Tsutomu

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) develops via an accumulation of various gene mutations. The mechanism underlying the mutations in PDA development, however, is not fully understood. Recent insight into the close association between the mutation pattern of various cancers and specific mutagens led us to investigate the possible involvement of activation-induced cytidine deaminase (AID), a DNA editing enzyme, in pancreatic tumorigenesis. Our immunohistochemistry findings revealed AID [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le micro-ARN 148a exerce une fonction de suppresseur de tumeurs dans le cancer du poumon non à petites cellules

MicroRNA-148a reduces tumorigenesis and increases TRAIL-induced apoptosis in NSCLC

Joshi, Pooja ; Jeon, Young-Jun ; Laganà, Alessandro ; Middleton, Justin ; Secchiero, Paola ; Garofalo, Michela ; Croce, Carlo M.

Nonsmall cell lung cancer (NSCLC) is one of the leading causes of death worldwide. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) has been shown to induce apoptosis in malignant cells without inducing significant toxicity in normal cells. However, several carcinomas, including lung cancer, remain resistant to TRAIL. MicroRNAs (miRNAs) are small noncoding RNAs of ∼24 nt that block mRNA translation and/or negatively regulate its stability. They are often aberrantly expressed in cancer and have [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du poumon induit par l'oncogène K-Ras, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une cytokine pro-inflammatoire, l'interleukine 6, exerce un rôle inhibiteur lors de la formation d'une tumeur mais, plus tard, favorise sa progression

Interleukin-6 prevents the initiation but enhances the progression of lung cancer

Qu, Zhaoxia ; Sun, Fan ; Zhou, Jingjiao ; Li, Liwen ; Shapiro, Steven D. ; Xiao, Gutian

Recent studies suggest that high expression of the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 (IL-6) is associated with poor survival of lung cancer patients. Accordingly, IL-6 has been a target of great interest for lung cancer therapy. However, the role of IL-6 in lung cancer has not been determined yet. Here, we demonstrate that IL-6 plays opposite roles in the initiation and growth of lung cancer in a mouse model of lung cancer induced by the K-Ras oncogene. We find that compared to wild type [...]

Menée in vitro et à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un glioblastome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la signalisation Notch et l'activation du gène Akt, la protéine CRMP5 régule la prolifération des cellules cancéreuses

CRMP5 controls glioblastoma cell proliferation and survival through Notch-dependent signaling

Moutal, Aubin ; Honnorat, Jérôme ; Massoma, Patrick ; Desormeaux, Pauline ; Bertrand, Caroline ; Malleval, Celine ; Watrin, Chantal ; Chounlamountri, Naura ; Mayeur, Marie-Eve ; Besancon, Roger ; Naudet, Nicolas ; Magadoux, Léa ; Khanna, Rajesh ; Ducray, François ; Meyronet, David ; Thomasset, Nicole

Collapsin response mediator protein 5 (CRMP5) belongs to a family of five cytosolic proteins that play a major role in nervous system development. This protein was first described in cancer-induced autoimmune processes, causing neurodegenerative disorders (paraneoplastic neurological syndromes). CRMP5 expression has been reported to serve as a biomarker for high-grade lung neuroendocrine carcinomas, however, its functional roles have not been examined in any setting of cancer pathophysiology. [...]

Cet article passe en revue les perspectives offertes par les technologies de séquençage à haut débit pour modéliser les processus de cancérogenèse

Cancer Modelling in the NGS Era–Part I: Emerging Technology and Initial Modelling

Rovigatti, Ugo

It is today indisputable that great progresses have been made in our molecular understanding of cancer cells, but an effective implementation of such knowledge into dramatic cancer-cures is still belated and yet desperately needed. This review gives a snapshot at where we stand today in this search for cancer understanding and definitive treatments, how far we have progressed and what are the major obstacles we will have to overcome both technologically and for disease modelling. In the first [...]