Menée à partir d'échantillons de la tumeur primitive et de multiples métastases prélevés sur un patient atteint d'un mélanome résistant au vémurafénib, ainsi qu'à l'aide de xénogreffes dérivées de ces échantillons, cette étude met notamment en évidence l'existence de plusieurs mécanismes de résistance au sein d'une même métastase

Intra- and inter-tumor heterogeneity in a vemurafenib-resistant melanoma patient and derived xenografts

Kemper, Kristel ; Krijgsman, Oscar ; Cornelissen-Steijger, Paulien ; Shahrabi, Aida ; Weeber, Fleur ; Song, Ji-Ying ; Kuilman, Thomas ; Vis, Daniel J. ; Wessels, Lodewyk F. ; Voest, Emile E. ; Schumacher, Ton N. M. ; Blank, Christian U. ; Adams, David J. ; Haanen, John B. ; Peeper, Daniel S.

The development of targeted inhibitors, like vemurafenib, has greatly improved the clinical outcome of BRAFV600E metastatic melanoma. However, resistance to such compounds represents a formidable problem. Using whole-exome sequencing and functional analyses, we have investigated the nature and pleiotropy of vemurafenib resistance in a melanoma patient carrying multiple drug-resistant metastases. Resistance was caused by a plethora of mechanisms, all of which reactivated the MAPK pathway. In [...]

A partir d'échantillons de tumeurs primitives et/ou métastatiques prélevés sur 331 patients atteints d'un mélanome cutané, cette étude dresse une classification de la maladie sur la base des anomalies génomiques identifiées

Genomic Classification of Cutaneous Melanoma

Akbani, Rehan ; Akdemir, Kadir C ; Aksoy, B.  Arman ; Albert, Monique ; Ally, Adrian ; Amin, Samirkumar B ; Arachchi, Harindra ; Arora, Arshi ; Auman, J.  Todd ; Ayala, Brenda ; Baboud, Julien ; Balasundaram, Miruna ; Balu, Saianand ; Barnabas, Nandita ; Bartlett, John ; Bartlett, Pam ; Bastian, Boris C ; Baylin, Stephen B ; Behera, Madhusmita ; Belyaev, Dmitry ; Benz, Christopher ; Bernard, Brady ; Beroukhim, Rameen ; Bir, Natalie ; Black, Aaron D ; Bodenheimer, Tom ; Boice, Lori ; Boland, Genevieve M ; Bono, Riccardo ; Bootwalla, Moiz S ; Bosenberg, Marcus ; Bowen, Jay ; Bowlby, Reanne ; Bristow, Christopher A ; Brockway-Lunardi, Laura ; Brooks, Denise ; Brzezinski, Jakub ; Bshara, Wiam ; Buda, Elizabeth ; Burns, William R ; Butterfield, Yaron S N. ; Button, Michael ; Calderone, Tiffany ; Cappellini, Giancarlo Antonini ; Carter, Candace ; Carter, Scott L ; Cherney, Lynn ; Cherniack, Andrew D ; Chevalier, Aaron ; Chin, Lynda ; Cho, Juok ; Cho, Raymond J ; Choi, Yoon-La ; Chu, Andy ; Chudamani, Sudha ; Cibulskis, Kristian ; Ciriello, Giovanni ; Clarke, Amanda ; Coons, Stephen ; Cope, Leslie ; Crain, Daniel ; Curley, Erin ; Danilova, Ludmila ; D’Atri, Stefania ; Davidsen, Tanja ; Davies, Michael A ; Delman, Keith A ; Demchok, John A ; Deng, Qixia A ; Deribe, Yonathan Lissanu ; Dhalla, Noreen ; Dhir, Rajiv ; DiCara, Daniel ; Dinikin, Michael ; Dubina, Michael ; Ebrom, J.  Stephen ; Egea, Sophie ; Eley, Greg ; Engel, Jay ; Eschbacher, Jennifer M ; Fedosenko, Konstantin V ; Felau, Ina ; Fennell, Timothy ; Ferguson, Martin L ; Fisher, Sheila ; Flaherty, Keith T ; Frazer, Scott ; Frick, Jessica ; Fulidou, Victoria ; Gabriel, Stacey B ; Gao, JianJiong ; Gardner, Johanna ; Garraway, Levi A ; Gastier-Foster, Julie M ; Gaudioso, Carmelo ; Gehlenborg, Nils ; Genovese, Giannicola ; Gerken, Mark ; Gershenwald, Jeffrey E ; Getz, Gad ; Gomez-Fernandez, Carmen ; Gribbin, Thomas ; Grimsby, Jonna ; Gross, Benjamin ; Guin, Ranabir ; Gutschner, Tony ; Hadjipanayis, Angela ; Halaban, Ruth ; Hanf, Benjamin ; Haussler, David ; Haydu, Lauren E ; Hayes, D.  Neil ; Hayward, Nicholas K ; Heiman, David I ; Herbert, Lynn ; Herman, James G ; Hersey, Peter ; Hoadley, Katherine A ; Hodis, Eran ; Holt, Robert A ; Hoon, Dave SB ; Hoppough, Susan ; Hoyle, Alan P ; Huang, Franklin W ; Huang, Mei ; Huang, Sharon ; Hutter, Carolyn M ; Ibbs, Matthew ; Iype, Lisa ; Jacobsen, Anders ; Jakrot, Valerie ; Janning, Alyssa ; Jeck, William R ; Jefferys, Stuart R ; Jensen, Mark A ; Jones, Corbin D ; Jones, Steven J M. ; Ju, Zhenlin ; Kakavand, Hojabr ; Kang, Hyojin ; Kefford, Richard F ; Khuri, Fadlo R ; Kim, Jaegil ; Kirkwood, John M ; Klode, Joachim ; Korkut, Anil ; Korski, Konstanty ; Krauthammer, Michael ; Kucherlapati, Raju ; Kwong, Lawrence N ; Kycler, Witold ; Ladanyi, Marc ; Lai, Phillip H ; Laird, Peter W ; Lander, Eric ; Lawrence, Michael S ; Lazar, Alexander J ; Łaźniak, Radoslaw ; Lee, Darlene ; Lee, Jeffrey E ; Lee, Junehawk ; Lee, Kenneth ; Lee, Semin ; Lee, William ; Leporowska, Ewa ; Leraas, Kristen M ; Li, Haiyan I ; Lichtenberg, Tara M ; Lichtenstein, Lee ; Lin, Pei ; Ling, Shiyun ; Liu, Jia ; Liu, Ouida ; Liu, Wenbin ; Long, Georgina V ; Lu, Yiling ; Ma, Singer ; Ma, Yussanne ; Mackiewicz, Andrzej ; Mahadeshwar, Harshad S ; Malke, Jared ; Mallery, David ; Manikhas, Georgy M ; Mann, Graham J ; Marra, Marco A ; Matejka, Brenna ; Mayo, Michael ; Mehrabi, Sousan ; Meng, Shaowu ; Meyerson, Matthew ; Mieczkowski, Piotr A ; Miller, John P ; Miller, Martin L ; Mills, Gordon B ; Moiseenko, Fedor ; Moore, Richard A ; Morris, Scott ; Morrison, Carl ; Morton, Donald ; Moschos, Stergios ; Mose, Lisle E ; Muller, Florian L ; Mungall, Andrew J ; Murawa, Dawid ; Murawa, Pawel ; Murray, Bradley A ; Nezi, Luigi ; Ng, Sam ; Nicholson, Dana ; Noble, Michael S ; Osunkoya, Adeboye ; Owonikoko, Taofeek K ; Ozenberger, Bradley A ; Pagani, Elena ; Paklina, Oxana V ; Pantazi, Angeliki ; Parfenov, Michael ; Parfitt, Jeremy ; Park, Peter J ; Park, Woong-Yang ; Parker, Joel S ; Passarelli, Francesca ; Penny, Robert ; Perou, Charles M ; Pihl, Todd D ; Potapova, Olga ; Prieto, Victor G ; Protopopov, Alexei ; Quinn, Michael J ; Radenbaugh, Amie ; Rai, Kunal ; Ramalingam, Suresh S ; Raman, Ayush T ; Ramirez, Nilsa C ; Ramirez, Ricardo ; Rao, Uma ; Rathmell, W.  Kimryn ; Ren, Xiaojia ; Reynolds, Sheila M ; Roach, Jeffrey ; Robertson, A.  Gordon ; Ross, Merrick I ; Roszik, Jason ; Russo, Giandomenico ; Saksena, Gordon ; Saller, Charles ; Samuels, Yardena ; Sander, Chris ; Sander, Cindy ; Sandusky, George ; Santoso, Netty ; Saul, Melissa ; Saw, Robyn PM ; Schadendorf, Dirk ; Schein, Jacqueline E ; Schultz, Nikolaus ; Schumacher, Steven E ; Schwallier, Charles ; Scolyer, Richard A ; Seidman, Jonathan ; Sekhar, Pedamallu Chandra ; Sekhon, Harmanjatinder S ; Senbabaoglu, Yasin ; Seth, Sahil ; Shannon, Kerwin F ; Sharpe, Samantha ; Sharpless, Norman E ; Shaw, Kenna R  Mills ; Shelton, Candace ; Shelton, Troy ; Shen, Ronglai ; Sheth, Margi ; Shi, Yan ; Shiau, Carolyn J ; Shmulevich, Ilya ; Sica, Gabriel L ; Simons, Janae V ; Sinha, Rileen ; Sipahimalani, Payal ; Sofia, Heidi J ; Soloway, Matthew G ; Song, Xingzhi ; Sougnez, Carrie ; Spillane, Andrew J ; Spychała, Arkadiusz ; Stretch, Jonathan R ; Stuart, Joshua ; Suchorska, Wiktoria M ; Sucker, Antje ; Sumer, S.  Onur ; Sun, Yichao ; Synott, Maria ; Tabak, Barbara ; Tabler, Teresa R ; Tam, Angela ; Tan, Donghui ; Tang, Jiabin ; Tarnuzzer, Roy ; Tarvin, Katherine ; Tatka, Honorata ; Taylor, Barry S ; Teresiak, Marek ; Thiessen, Nina ; Thompson, John F ; Thorne, Leigh ; Thorsson, Vésteinn ; Trent, Jeffrey M ; Triche, Timothy J, Jr. ; Tsai, Kenneth Y ; Tsou, Peiling ; Van Den Berg, David J ; Van Allen, Eliezer M ; Veluvolu, Umadevi ; Verhaak, Roeland G ; Voet, Douglas ; Voronina, Olga ; Walter, Vonn ; Walton, Jessica S ; Wan, Yunhu ; Wang, Yuling ; Wang, Zhining ; Waring, Scot ; Watson, Ian R ; Weinhold, Nils ; Weinstein, John N ; Weisenberger, Daniel J ; White, Peter ; Wilkerson, Matthew D ; Wilmott, James S ; Wise, Lisa ; Wiznerowicz, Maciej ; Woodman, Scott E ; Wu, Chang-Jiun ; Wu, Chia-Chin ; Wu, Junyuan ; Wu, Ye ; Xi, Ruibin ; Xu, Andrew Wei ; Yang, Da ; Yang, Liming ; Yang, Lixing ; Zack, Travis I ; Zenklusen, Jean C ; Zhang, Hailei ; Zhang, Jianhua ; Zhang, Wei ; Zhao, Xiaobei ; Zhu, Jingchun ; Zhu, Kelsey ; Zimmer, Lisa ; Zmuda, Erik ; Zou, Lihua

We describe the landscape of genomic alterations in cutaneous melanomas through DNA, RNA, and protein-based analysis of 333 primary and/or metastatic melanomas from 331 patients. We establish a framework for genomic classification into one of four subtypes based on the pattern of the most prevalent significantly mutated genes: mutant BRAF, mutant RAS, mutant NF1, and Triple-WT (wild-type). Integrative analysis reveals enrichment of KIT mutations and focal amplifications and complex structural [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 20 patients atteints d'un sarcome à cellules claires du rein et sur 193 patients atteints d'une autre tumeur pédiatrique du rein, cette étude identifie des duplications internes en tandem dans le gène BCOR spécifiquement présentes dans les sarcomes à cellules claires

Consistent in-frame internal tandem duplications of BCOR characterize clear cell sarcoma of the kidney

Ueno-Yokohata, Hitomi ; Okita, Hajime ; Nakasato, Keiko ; Akimoto, Shingo ; Hata, Jun-ichi ; Koshinaga, Tsugumichi ; Fukuzawa, Masahiro ; Kiyokawa, Nobutaka

Clear cell sarcoma of the kidney (CCSK) is one of the major pediatric renal neoplasms, but its associated genetic abnormalities are largely unknown. We identified internal tandem duplications in the BCOR gene (BCL6 corepressor) affecting the C terminus in 100% (20/20) of CCSK tumors but in none (0/193) of the other pediatric renal tumors. CCSK tumors expressed only an aberrant BCOR allele, indicating a close correlation between BCOR aberration and CCSK tumorigenesis.

A partir de 303 échantillons tumoraux prélevés sur 50 patientes atteintes d'un cancer primitif du sein, cette étude met en évidence, pour 13 patientes, une diversification sous-clonale et la présence de mutations de gènes d'intérêt clinique dans certaines régions tumorales

Subclonal diversification of primary breast cancer revealed by multiregion sequencing

Yates, Lucy R. ; Gerstung, Moritz ; Knappskog, Stian ; Desmedt, Christine ; Gundem, Gunes ; Van Loo, Peter ; Aas, Turid ; Alexandrov, Ludmil B. ; Larsimont, Denis ; Davies, Helen ; Li, Yilong ; Ju, Young Seok ; Ramakrishna, Manasa ; Haugland, Hans Kristian ; Lilleng, Peer Kaare ; Nik-Zainal, Serena ; McLaren, Stuart ; Butler, Adam ; Martin, Sancha ; Glodzik, Dominic ; Menzies, Andrew ; Raine, Keiran ; Hinton, Jonathan ; Jones, David ; Mudie, Laura J. ; Jiang, Bing ; Vincent, Delphine ; Greene-Colozzi, April ; Adnet, Pierre-Yves ; Fatima, Aquila ; Maetens, Marion ; Ignatiadis, Michail ; Stratton, Michael R. ; Sotiriou, Christos ; Richardson, Andrea L. ; Lonning, Per Eystein ; Wedge, David C. ; Campbell, Peter J.

The sequencing of cancer genomes may enable tailoring of therapeutics to the underlying biological abnormalities driving a particular patient's tumor. However, sequencing-based strategies rely heavily on representative sampling of tumors. To understand the subclonal structure of primary breast cancer, we applied whole-genome and targeted sequencing to multiple samples from each of 50 patients' tumors (303 samples in total). The extent of subclonal diversification varied among cases and followed [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'expression de la protéine eIF4E, impliquée dans la régulation de la traduction du génome, favorise le développement d'une tumeur

Differential Requirements for eIF4E Dose in Normal Development and Cancer

Truitt, Morgan L ; Conn, Crystal S ; Shi, Zhen ; Pang, Xiaming ; Tokuyasu, Taku ; Coady, Alison M ; Seo, Youngho ; Barna, Maria ; Ruggero, Davide

eIF4E, the major cap-binding protein, has long been considered limiting for translating the mammalian genome. However, the eIF4E dose requirement at an organismal level remains unexplored. By generating an Eif4e haploinsufficient mouse, we found that a 50% reduction in eIF4E expression, while compatible with normal development and global protein synthesis, significantly impeded cellular transformation. Genome-wide translational profiling uncovered a translational program induced by oncogenic [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer colorectal, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine SIRT4 exerce une fonction de suppresseur de tumeurs

Tumour-suppressive function of SIRT4 in human colorectal cancer

Miyo, M. ; Yamamoto, H. ; Konno, M. ; Colvin, H. ; Nishida, N. ; Koseki, J. ; Kawamoto, K. ; Ogawa, H. ; Hamabe, A. ; Uemura, M. ; Nishimura, J. ; Hata, T. ; Takemasa, I. ; Mizushima, T. ; Doki, Y. ; Mori, M. ; Ishii, H.

Background: SIRT4, which is localised in the mitochondria, is one of the least characterised members of the sirtuin family of nicotinamide adenine dinucleotide-dependent enzymes that play key roles in multiple cellular processes such as metabolism, stress response and longevity. There are only a few studies that have characterised its function and assessed its clinical significance in human cancers. Methods: We established colorectal cancer cell lines (SW480, HCT116, and HT29) overexpressing [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en synergie avec un microbiote intestinal anormal, l'absence d'expression d'un récepteur de l'inflammasome (AIM2) favorise le développement d'une tumeur colorectale

Critical Role for the DNA Sensor AIM2 in Stem Cell Proliferation and Cancer

Man, Si Ming ; Zhu, Qifan ; Zhu, Liqin ; Liu, Zhiping ; Karki, Rajendra ; Malik, Ankit ; Sharma, Deepika ; Li, Liyuan ; Malireddi, R. K.  Subbarao ; Gurung, Prajwal ; Neale, Geoffrey ; Olsen, Scott R ; Carter, Robert A ; McGoldrick, Daniel J ; Wu, Gang ; Finkelstein, David ; Vogel, Peter ; Gilbertson, Richard J ; Kanneganti, Thirumala-Devi

Colorectal cancer is a leading cause of cancer-related deaths. Mutations in the innate immune sensor AIM2 are frequently identified in patients with colorectal cancer, but how AIM2 modulates colonic tumorigenesis is unknown. Here, we found that Aim2-deficient mice were hypersusceptible to colonic tumor development. Production of inflammasome-associated cytokines and other inflammatory mediators was largely intact in Aim2-deficient mice; however, intestinal stem cells were prone to uncontrolled [...]

A partir de données d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un neuroblastome, puis menée sur des lignées cellulaires, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un long ARN non codant, CASC15-S, exerce une fonction de suppresseur de tumeurs

CASC15-S is a tumor suppressor lncRNA at the 6p22 neuroblastoma susceptibility locus

Russell, Mike R ; Penikis, Annalise ; Oldridge, Derek A ; Alvarez-Dominguez, Juan R ; McDaniel, Lee ; Diamond, Maura ; Padovan, Olivia ; Raman, Pichai ; Li, Yimei ; Wei, Jun S. ; Gnanachandran, Janahan ; Zhang, Shile ; Seeger, Robert ; Asgharzadeh, Shahab ; Khan, Javed ; Diskin, Sharon J. ; Maris, John M. ; Cole, Kristina A.

Chromosome 6p22 was identified recently as a neuroblastoma susceptibility locus, but its mechanistic contributions to tumorigenesis are as yet undefined. Here we report that the most highly significant single nucleotide polymorphism (SNP) associations reside within CASC15, a long non-coding RNA that we define as a tumor suppressor at 6p22. Low level expression of a short CASC15 isoform (CASC15-S) associated highly with advanced neuroblastoma and poor patient survival. In human neuroblastoma [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en réduisant l'apoptose induite par une déformation mécanique des cellules tumorales circulantes dans le réseau microvasculaire de divers organes, la protéine PANX1 favorise le processus métastatique

Mechanosensitive pannexin-1 channels mediate microvascular metastatic cell survival

Furlow, Paul W. ; Zhang, Steven ; Soong, T. David ; Halberg, Nils ; Goodarzi, Hani ; Mangrum, Creed ; Wu, Y. Gloria ; Elemento, Olivier ; Tavazoie, Sohail F.

During metastatic progression, circulating cancer cells become lodged within the microvasculature of end organs, where most die from mechanical deformation. Although this phenomenon was first described over a half-century ago, the mechanisms enabling certain cells to survive this metastasis-suppressive barrier remain unknown. By applying whole-transcriptome RNA-sequencing technology to isogenic cancer cells of differing metastatic capacities, we identified a mutation encoding a truncated form [...]