Nota Bene Cancer
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Sommaire du n° 271 du 17 avril 2015
Traitements
Traitements localisés : découverte et développement (3)
Menée sur des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le micro-ARN miR-20a induit une radiorésistance des cellules tumorales en activant la voie de signalisation PTEN/PI3K/AKT
MiR-20a induces cell radioresistance by activating PTEN/PI3K/AKT signaling pathways in hepatocellular carcinoma
Menée sur des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le micro-ARN miR-20a induit une radiorésistance des cellules tumorales en activant la voie de signalisation PTEN/PI3K/AKT
MiR-20a induces cell radioresistance by activating PTEN/PI3K/AKT signaling pathways in hepatocellular carcinoma
zhang, Yuqin ; Zheng, Lin ; Ding, Yi ; Li, Qi ; Wang, Rong ; Liu, Tongxin ; Sun, Quanquan ; Yang, Hua ; Peng, Shunli ; Wang, Wei ; Chen, Longhua
Purpose : This study was undertaken to investigate the role of miR-20a in hepatocellular carcinoma (HCC) cell radioresistance, which may reveal potential strategies to improve treatment. Methods and Materials : The expression of miR-20a and PTEN were detected in HCC cell lines and paired primary tissues by qRT-PCR. Cell radiation combined with colony formation assays were administrated to discover the effect of miR-20a on radiosensitivity. Bioinformatics prediction and luciferase assay were [...]
Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du côlon et à l'aide de modèles murins, cette étude montre qu'une radiothérapie ablative peut induire une rémission complète et durable en agissant sur l'activité des cellules immunitaires du micro-environnement tumoral
Ablative Tumor Radiation Can Change the Tumor Immune Cell Microenvironment to Induce Durable Complete Remissions
Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du côlon et à l'aide de modèles murins, cette étude montre qu'une radiothérapie ablative peut induire une rémission complète et durable en agissant sur l'activité des cellules immunitaires du micro-environnement tumoral
Ablative Tumor Radiation Can Change the Tumor Immune Cell Microenvironment to Induce Durable Complete Remissions
Filatenkov, Alexander ; Baker, Jeanette ; Mueller, Antonia ; Kenkel, Justin A ; Ahn, G-one ; Dutt, Suparna ; Zhang, Nigel ; Kohrt, Holbrook E ; Jensen, Kent ; Dejbakhsh-Jones, Sussan ; Shizuru, Judith ; Negrin, Robert ; Engleman, Edgar G. ; Strober, Samuel
Purpose : The goals of the study were to elucidate the immune mechanisms that contribute to desirable complete remissions of murine colon tumors treated with single radiation dose of 30 Gy. This dose is at the upper end of the ablative range used clinically to treat advanced or metastatic colorectal, liver, and non-small cell lung tumors. Experimental Design : Changes in the tumor immune microenvironment of single tumor nodules exposed to radiation were studied using 21 day (>1 cm in diameter) [...]
Menée à l'aide d'une xénogreffe de carcinome épidermoïde de la tête et du cou sur deux modèles murins, cette étude évalue les effets d'une radiothérapie pulsée à faible dose de rayonnements sur l'oxygénation de la tumeur
The effects of pulsed radiotherapy on tumor oxygenation in two murine models of head and neck squamous cell carcinoma
Menée à l'aide d'une xénogreffe de carcinome épidermoïde de la tête et du cou sur deux modèles murins, cette étude évalue les effets d'une radiothérapie pulsée à faible dose de rayonnements sur l'oxygénation de la tumeur
The effects of pulsed radiotherapy on tumor oxygenation in two murine models of head and neck squamous cell carcinoma
Wobb, Jessica ; Krueger, Sarah A. ; Kane, Jonathan ; Galoforo, Sandra ; Grills, Inga S. ; Wilson, George D. ; Marples, Brian
Purpose : To evaluate the efficacy of low-dose pulsed radiotherapy (PRT) in two head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) xenografts and investigate mechanism of action of PRT compared with standard radiotherapy (SRT). Methods and Materials : Subcutaneous radiosensitive UT-SCC-14 and radioresistant UT-SCC-15 xenografts were established in athymic NIH III HO female mice. Tumors were irradiated with 2 Gy/day by continuous standard delivery (SRT: 2 Gy) or discontinuous low-dose pulsed delivery [...]
Traitements localisés : applications cliniques (1)
Menée à partir de données portant sur 1 011 patients atteints d'un cancer de la prostate avec envahissement ganglionnaire et traités entre 1987 et 2012 (durée médiane de suivi : 17,6 ans), cette étude identifie les formes de récidive après une prostatectomie radicale
Natural History of Clinical Recurrence Patterns of Lymph Node–Positive Prostate Cancer After Radical Prostatectomy
Menée à partir de données portant sur 1 011 patients atteints d'un cancer de la prostate avec envahissement ganglionnaire et traités entre 1987 et 2012 (durée médiane de suivi : 17,6 ans), cette étude identifie les formes de récidive après une prostatectomie radicale
Natural History of Clinical Recurrence Patterns of Lymph Node–Positive Prostate Cancer After Radical Prostatectomy
Moschini, Marco ; Sharma, Vidit ; Zattoni, Fabio ; Quevedo, J. Fernando ; Davis, Brian J. ; Kwon, Eugene ; Karnes, R. Jeffrey
Background : Patients with lymph node (LN)-positive prostate cancer (PCa) at radical prostatectomy (RP) face a high risk of cancer recurrence. Nevertheless, recurrence patterns of LN-positive PCa and their prognostic significance remain understudied in the literature. Objective : To analyze a large single-institution series with long-term follow-up to elucidate the various clinical recurrence patterns of LN-positive PCa and their association with oncologic outcomes. Design, setting, and [...]
Traitements systémiques : découverte et développement (12)
Menée in vitro et in vivo sur des modèles de leucémie promyélocytaire aiguë et de cancer du sein triplement négatif, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'acide tout-trans rétinoïque bloque plusieurs voies de signalisation régulées par l'isomérase Pin1
Active Pin1 is a key target of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia and breast cancer
Menée in vitro et in vivo sur des modèles de leucémie promyélocytaire aiguë et de cancer du sein triplement négatif, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'acide tout-trans rétinoïque bloque plusieurs voies de signalisation régulées par l'isomérase Pin1
Active Pin1 is a key target of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia and breast cancer
Wei, Shuo ; Kozono, Shingo ; Kats, Lev ; Nechama, Morris ; Li, Wenzong ; Guarnerio, Jlenia ; Luo, Manli ; You, Mi-Hyeon ; Yao, Yandan ; Kondo, Asami ; Hu, Hai ; Bozkurt, Gunes ; Moerke, Nathan J. ; Cao, Shugeng ; Reschke, Markus ; Chen, Chun-Hau ; Rego, Eduardo M. ; Lo-Coco, Francesco ; Cantley, Lewis C. ; Lee, Tae Ho ; Wu, Hao ; Zhang, Yan ; Pandolfi, Pier Paolo ; Zhou, Xiao Zhen ; Lu, Kun Ping
A common key regulator of oncogenic signaling pathways in multiple tumor types is the unique isomerase Pin1. However, available Pin1 inhibitors lack the required specificity and potency for inhibiting Pin1 function in vivo. By using mechanism-based screening, here we find that all-trans retinoic acid (ATRA)-a therapy for acute promyelocytic leukemia (APL) that is considered the first example of targeted therapy in cancer, but whose drug target remains elusive-inhibits and degrades active Pin1 [...]
Cet article passe en revue les travaux récents sur le développement d'anticorps anti PD-1 et anti PD-L1 pour le traitement de plusieurs types de cancers
Anti-programmed cell death protein-1/ligand-1 therapy in different cancers
Cet article passe en revue les travaux récents sur le développement d'anticorps anti PD-1 et anti PD-L1 pour le traitement de plusieurs types de cancers
Anti-programmed cell death protein-1/ligand-1 therapy in different cancers
Moreno, B. Homet ; Ribas, A.
Immunologic checkpoint blockade with antibodies against the programmed cell death protein-1 (PD-1) or its ligand (PD-L1) is an effective method for reversing cancer immunosuppression and thereby promoting immune responses against several cancer types. Anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies have resulted in long-term responses with minimal side effects in significant numbers of patients with melanoma, lung, kidney, bladder and triple-negative breast cancer, as well as in chemotherapy-refractory [...]
Cet article passe en revue les perspectives offertes par les nanotechnologies pour améliorer l'efficacité des immunothérapies anticancéreuses
Immunoengineering: How Nanotechnology Can Enhance Cancer Immunotherapy
Cet article passe en revue les perspectives offertes par les nanotechnologies pour améliorer l'efficacité des immunothérapies anticancéreuses
Immunoengineering: How Nanotechnology Can Enhance Cancer Immunotherapy
Goldberg, Michael S
Although cancer immunotherapy can lead to durable outcomes, the percentage of patients who respond to this disruptive approach remains modest to date. Encouragingly, nanotechnology can enhance the efficacy of immunostimulatory small molecules and biologics by altering their co-localization, biodistribution, and release kinetics.
Menée sur des modèles murins, cette étude met en évidence l'intérêt de combiner un vaccin thérapeutique, appelé STINGVAX, avec une thérapie ciblée anti-PD1 pour le traitement des tumeurs faiblement immunogéniques
STING agonist formulated cancer vaccines can cure established tumors resistant to PD-1 blockade
Menée sur des modèles murins, cette étude met en évidence l'intérêt de combiner un vaccin thérapeutique, appelé STINGVAX, avec une thérapie ciblée anti-PD1 pour le traitement des tumeurs faiblement immunogéniques
STING agonist formulated cancer vaccines can cure established tumors resistant to PD-1 blockade
Fu, Juan ; Kanne, David B. ; Leong, Meredith ; Glickman, Laura Hix ; McWhirter, Sarah M. ; Lemmens, Edward ; Mechette, Ken ; Leong, Justin J. ; Lauer, Peter ; Liu, Weiqun ; Sivick, Kelsey E. ; Zeng, Qi ; Soares, Kevin C. ; Zheng, Lei ; Portnoy, Daniel A. ; Woodward, Joshua J. ; Pardoll, Drew M. ; Dubensky, Thomas W. ; Kim, Young
Stimulator of interferon genes (STING) is a cytosolic receptor that senses both exogenous and endogenous cytosolic cyclic dinucleotides (CDNs), activating TBK1/IRF3 (interferon regulatory factor 3), NF-κB (nuclear factor κB), and STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) signaling pathways to induce robust type I interferon and proinflammatory cytokine responses. CDN ligands were formulated with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)–producing cellular cancer [...]
Menée à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'expression de l'héparanase favorise l'infiltration dans les tumeurs solides et l'activité antitumorale de lymphocytes T porteurs d'un antigène chimérique
Heparanase promotes tumor infiltration and antitumor activity of CAR-redirected T lymphocytes
Menée à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'expression de l'héparanase favorise l'infiltration dans les tumeurs solides et l'activité antitumorale de lymphocytes T porteurs d'un antigène chimérique
Heparanase promotes tumor infiltration and antitumor activity of CAR-redirected T lymphocytes
Caruana, Ignazio ; Savoldo, Barbara ; Hoyos, Valentina ; Weber, Gerrit ; Liu, Hao ; Kim, Eugene S. ; Ittmann, Michael M. ; Marchetti, Dario ; Dotti, Gianpietro
Adoptive transfer of chimeric antigen receptor (CAR)-redirected T lymphocytes (CAR-T cells) has had less striking therapeutic effects in solid tumors than in lymphoid malignancies. Although active tumor-mediated immunosuppression may have a role in limiting the efficacy of CAR-T cells, functional changes in T lymphocytes after their ex vivo manipulation may also account for the reduced ability of cultured CAR-T cells to penetrate stroma-rich solid tumors compared with lymphoid tissues. We [...]
Menée sur des lignées cellulaires de leucémie myéloïde chronique à l'aide d'une technique permettant de suivre plus d'un million de cellules cancéreuses, cette étude met en évidence, avant un traitement par imatinib, l'existence de petites populations sous-clonales dotées d'une résistance thérapeutique
Studying clonal dynamics in response to cancer therapy using high-complexity barcoding
Menée sur des lignées cellulaires de leucémie myéloïde chronique à l'aide d'une technique permettant de suivre plus d'un million de cellules cancéreuses, cette étude met en évidence, avant un traitement par imatinib, l'existence de petites populations sous-clonales dotées d'une résistance thérapeutique
Studying clonal dynamics in response to cancer therapy using high-complexity barcoding
Bhang, Hyo-eun C. ; Ruddy, David A. ; Krishnamurthy Radhakrishna, Viveksagar ; Caushi, Justina X. ; Zhao, Rui ; Hims, Matthew M. ; Singh, Angad P. ; Kao, Iris ; Rakiec, Daniel ; Shaw, Pamela ; Balak, Marissa ; Raza, Alina ; Ackley, Elizabeth ; Keen, Nicholas ; Schlabach, Michael R. ; Palmer, Michael ; Leary, Rebecca J. ; Chiang, Derek Y. ; Sellers, William R. ; Michor, Franziska ; Cooke, Vesselina G. ; Korn, Joshua M. ; Stegmeier, Frank
Resistance to cancer therapies presents a significant clinical challenge. Recent studies have revealed intratumoral heterogeneity as a source of therapeutic resistance. However, it is unclear whether resistance is driven predominantly by pre-existing or de novo alterations, in part because of the resolution limits of next-generation sequencing. To address this, we developed a high-complexity barcode library, ClonTracer, which enables the high-resolution tracking of more than 1 million cancer [...]
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt de cibler le récepteur Fc gamma des lymphocytes B pour surmonter l'apparition d'une résistance au rituximab chez les patients atteints d'un lymphome
Releasing the Brakes: Targeting FcγRIIB on B Cells to Enhance Antibody-Dependent Lymphoma Immunotherapy
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt de cibler le récepteur Fc gamma des lymphocytes B pour surmonter l'apparition d'une résistance au rituximab chez les patients atteints d'un lymphome
Releasing the Brakes: Targeting FcγRIIB on B Cells to Enhance Antibody-Dependent Lymphoma Immunotherapy
Seeling, Michaela ; Nimmerjahn, Falk
The inhibitory Fc
Antagonistic Human Fc gamma RIIB (CD32B) Antibodies Have Anti-Tumor Activity and Overcome Resistance to Antibody Therapy In Vivo
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt de cibler le récepteur Fc gamma des lymphocytes B pour surmonter l'apparition d'une résistance au rituximab chez les patients atteints d'un lymphome
Antagonistic Human Fc gamma RIIB (CD32B) Antibodies Have Anti-Tumor Activity and Overcome Resistance to Antibody Therapy In Vivo
Roghanian, Ali ; Teige, Ingrid ; Mårtensson, Linda ; Cox, Kerry L ; Kovacek, Mathilda ; Ljungars, Anne ; Mattson, Jenny ; Sundberg, Annika ; Vaughan, Andrew T ; Shah, Vallari ; Smyth, Neil R ; Sheth, Bhavwanti ; Chan, H. T. Claude ; Li, Zhan-Chun ; Williams, Emily L ; Manfredi, Giusi ; Oldham, Robert J ; Mockridge, C. Ian ; James, Sonya A ; Dahal, Lekh N ; Hussain, Khiyam ; Nilsson, Björn ; Verbeek, J. Sjef ; Juliusson, Gunnar ; Hansson, Markus ; Jerkeman, Mats ; Johnson, Peter W M. ; Davies, Andrew ; Beers, Stephen A ; Glennie, Martin J ; Frendéus, Björn ; Cragg, Mark S
Therapeutic antibodies have transformed cancer therapy, unlocking mechanisms of action by engaging the immune system. Unfortunately, cures rarely occur and patients display intrinsic or acquired resistance. Here, we demonstrate the therapeutic potential of targeting human (h) Fc
Menée in vitro et in vivo sur des modèles de mélanome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en inhibant l'expression de Mcl-1 et MEK, un composé appelé BI-847325 permet de surmonter l'apparition d'une résistance à l'inhibiteur de BRAF PLX420
The novel ATP-competitive MEK/Aurora kinase inhibitor BI-847325 overcomes acquired BRAF inhibitor resistance through suppression of Mcl-1 and MEK e...
Menée in vitro et in vivo sur des modèles de mélanome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en inhibant l'expression de Mcl-1 et MEK, un composé appelé BI-847325 permet de surmonter l'apparition d'une résistance à l'inhibiteur de BRAF PLX420
The novel ATP-competitive MEK/Aurora kinase inhibitor BI-847325 overcomes acquired BRAF inhibitor resistance through suppression of Mcl-1 and MEK expression
Phadke, Manali S. ; Sini, Patrizia ; Smalley, Keiran S. M.
Resistance to BRAF inhibitors is a major clinical problem. Here we evaluate BI-847325, an ATP-competitive inhibitor of MEK and Aurora kinases, in treatment-naïve and drug-resistant BRAF-mutant melanoma models. BI-847325 potently inhibited growth and survival of melanoma cell lines that were both BRAF inhibitor naïve and resistant in 2D culture, 3D cell culture conditions and in colony formation assays. Western blot studies showed BI-847325 to reduce expression of phospho-ERK and phospho-histone [...]
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en augmentant l'activité des métalloprotéases matricielles dans les cellules de mélanome, un inhibiteur de BRAF (PLX4032) favorise la migration des cellules cancéreuses
Multifunctional bioscaffolds for 3D culture of melanoma cells reveal increased MMP activity and migration with BRAF kinase inhibition
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en augmentant l'activité des métalloprotéases matricielles dans les cellules de mélanome, un inhibiteur de BRAF (PLX4032) favorise la migration des cellules cancéreuses
Multifunctional bioscaffolds for 3D culture of melanoma cells reveal increased MMP activity and migration with BRAF kinase inhibition
Leight, Jennifer L. ; Tokuda, Emi Y. ; Jones, Caitlin E. ; Lin, Austin J. ; Anseth, Kristi S.
Matrix metalloproteinases (MMPs) are important for many different types of cancer-related processes, including metastasis. Understanding the functional impact of changes in MMP activity during cancer treatment is an important facet not typically evaluated as part of preclinical research. With MMP activity being a critical component of the metastatic cascade, we designed a 3D hydrogel system to probe whether pharmacological inhibition affected human melanoma cell proteolytic activity; metastatic [...]
A partir d'échantillons prélevés sur des patients atteints d'un mélanome de stade avancé, cette étude suggère l'intérêt d'une stratégie thérapeutique visant à bloquer, outre PD-1, le récepteur TIGIT des lymphocytes T surexprimant CD8
TIGIT and PD-1 impair tumor antigen–specific CD8+ T cells in melanoma patients
A partir d'échantillons prélevés sur des patients atteints d'un mélanome de stade avancé, cette étude suggère l'intérêt d'une stratégie thérapeutique visant à bloquer, outre PD-1, le récepteur TIGIT des lymphocytes T surexprimant CD8
TIGIT and PD-1 impair tumor antigen–specific CD8+ T cells in melanoma patients
Chauvin, Joe-Marc ; Pagliano, Ornella ; Fourcade, Julien ; Sun, Zhaojun ; Wang, Hong ; Sander, Cindy ; Kirkwood, John M. ; Chen, Tseng-hui Timothy ; Maurer, Mark ; Korman, Alan J. ; Zarour, Hassane M.
T cell Ig and ITIM domain (TIGIT) is an inhibitory receptor expressed by activated T cells, Tregs, and NK cells. Here, we determined that TIGIT is upregulated on tumor antigen–specific (TA-specific) CD8+ T cells and CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) from patients with melanoma, and these TIGIT-expressing CD8+ T cells often coexpress the inhibitory receptor PD-1. Moreover, CD8+ TILs from patients exhibited downregulation of the costimulatory molecule CD226, which competes with TIGIT for [...]
Menée à l'aide de techniques d'imagerie intravitale, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, de façon paradoxale, un inhibiteur de BRAF (PLX4720) induit, dans le microenvironnement des cellules de mélanome, l'activation de fibroblastes associés aux tumeurs favorisant la résistance thérapeutique
Intravital Imaging Reveals How BRAF Inhibition Generates Drug-Tolerant Microenvironments with High Integrin β1/FAK Signaling
Menée à l'aide de techniques d'imagerie intravitale, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, de façon paradoxale, un inhibiteur de BRAF (PLX4720) induit, dans le microenvironnement des cellules de mélanome, l'activation de fibroblastes associés aux tumeurs favorisant la résistance thérapeutique
Intravital Imaging Reveals How BRAF Inhibition Generates Drug-Tolerant Microenvironments with High Integrin β1/FAK Signaling
Hirata, Eishu ; Girotti, Maria Romina ; Viros, Amaya ; Hooper, Steven ; Spencer-Dene, Bradley ; Matsuda, Michiyuki ; Larkin, James ; Marais, Richard ; Sahai, Erik
Intravital imaging of BRAF-mutant melanoma cells containing an ERK/MAPK biosensor reveals how the tumor microenvironment affects response to BRAF inhibition by PLX4720. Initially, melanoma cells respond to PLX4720, but rapid reactivation of ERK/MAPK is observed in areas of high stromal density. This is linked to “paradoxical” activation of melanoma-associated fibroblasts by PLX4720 and the promotion of matrix production and remodeling leading to elevated integrin
FAK to the Rescue: Activated Stroma Promotes a “Safe Haven” for BRAF-Mutant Melanoma Cells by Inducing FAK Signaling
Menée à l'aide de techniques d'imagerie intravitale, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, de façon paradoxale, un inhibiteur de BRAF (PLX4720) induit, dans le micro-environnement des cellules de mélanome, l'activation de fibroblastes associés aux tumeurs favorisant la résistance thérapeutique
FAK to the Rescue: Activated Stroma Promotes a “Safe Haven” for BRAF-Mutant Melanoma Cells by Inducing FAK Signaling
Frame, Margaret C ; Serrels, Alan
Perhaps the most pressing need in cancer therapeutics is to understand drug resistance. In this issue of Cancer Cell, Hirata and colleagues show that melanoma-associated fibroblasts can drive resistance to the BRAF inhibitor PLX4720 by stimulating matrix production/remodeling, and, consequently, survival signaling in melanoma cells via
Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt de combiner un inhibiteur de PI3K et le fulvestrant ou le tamoxifène pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein HR+
PI3K inhibition results in enhanced estrogen receptor function and dependence in hormone receptor–positive breast cancer
Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt de combiner un inhibiteur de PI3K et le fulvestrant ou le tamoxifène pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein HR+
PI3K inhibition results in enhanced estrogen receptor function and dependence in hormone receptor–positive breast cancer
Bosch, Ana ; Li, Zhiqiang ; Bergamaschi, Anna ; Ellis, Haley ; Toska, Eneda ; Prat, Aleix ; Tao, Jessica J. ; Spratt, Daniel E. ; Viola-Villegas, Nerissa T. ; Castel, Pau ; Minuesa, Gerard ; Morse, Natasha ; Rodon, Jordi ; Ibrahim, Yasir ; Cortés, Javier ; Perez-Garcia, Jose ; Galvan, Patricia ; Grueso, Judit ; Guzman, Marta ; Katzenellenbogen, John A. ; Kharas, Michael ; Lewis, Jason S. ; Dickler, Maura ; Serra, Violeta ; Rosen, Neal ; Chandarlapaty, Sarat ; Scaltriti, Maurizio ; Baselga, Jose
Activating mutations of PIK3CA are the most frequent genomic alterations in estrogen receptor (ER)–positive breast tumors, and selective phosphatidylinositol 3-kinase α (PI3Kα) inhibitors are in clinical development. The activity of these agents, however, is not homogeneous, and only a fraction of patients bearing PIK3CA-mutant ER-positive tumors benefit from single-agent administration. Searching for mechanisms of resistance, we observed that suppression of PI3K signaling results in induction [...]
Traitements systémiques : applications cliniques (8)
Mené sur 647 patients atteints d'une tumeur stromale gastrointestinale métastatique ou non résécable, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité du nilotinib par rapport à l'imatinib en traitement de première ligne
Nilotinib, imatinib, and GIST therapy
Mené sur 647 patients atteints d'une tumeur stromale gastrointestinale métastatique ou non résécable, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité du nilotinib par rapport à l'imatinib en traitement de première ligne
Nilotinib, imatinib, and GIST therapy
del Muro, Xavier Garcia
The discovery of driver mutations in gastrointestinal stromal tumours (GISTs) in the KIT or in PDGFRA oncogenes, and the subsequent incorporation of the tyrosine kinase inhibitor imatinib to the therapy of advanced disease, has resulted in remarkable therapeutic progress. Median overall survival of patients with metastatic tumours has risen from a few months to around 60 months in the last decade.1 Unfortunately, however, most patients will eventually develop resistance to imatinib after a [...]
Nilotinib versus imatinib as first-line therapy for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours (ENESTg1): a randomis...
Mené sur 647 patients atteints d'une tumeur stromale gastrointestinale métastatique ou non résécable, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité du nilotinib par rapport à l'imatinib en traitement de première ligne
Nilotinib versus imatinib as first-line therapy for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours (ENESTg1): a randomised phase 3 trial
Blay, Jean-Yves ; Shen, Lin ; Kang, Yoon-Koo ; Rutkowski, Piotr ; Qin, Shukui ; Nosov, Dmitry ; Wan, Desen ; Trent, Jonathan ; Srimuninnimit, Vichien ; Papai, Zsuzsanna ; Le Cesne, Axel ; Novick, Steven ; Taningco, Lilia ; Mo, Shuyuan ; Green, Steven ; Reichardt, Peter ; Demetri, George D.
Background : Nilotinib inhibits the tyrosine kinase activity of ABL1/BCR-ABL1 and KIT, platelet-derived growth factor receptors (PDGFRs), and the discoidin domain receptor. Gain-of-function mutations in KIT or PDGFR
Mené sur 125 patients, témoins de Jéhovah, atteints d'un lymphome ou d'un myélome multiple récidivant, cet essai évalue l'efficacité et la toxicité d'une greffe autologue de cellules souches et d'une chimiothérapie à haute dose sans transfusion sanguine
Autologous Stem-Cell Transplantation Without Hematopoietic Support for the Treatment of Hematologic Malignancies in Jehovah's Witnesses
Mené sur 125 patients, témoins de Jéhovah, atteints d'un lymphome ou d'un myélome multiple récidivant, cet essai évalue l'efficacité et la toxicité d'une greffe autologue de cellules souches et d'une chimiothérapie à haute dose sans transfusion sanguine
Autologous Stem-Cell Transplantation Without Hematopoietic Support for the Treatment of Hematologic Malignancies in Jehovah's Witnesses
Ford, Patricia A. ; Grant, Shakira J. ; Mick, Rosemarie ; Keck, Gina
Purpose : Autologous stem-cell transplantation (ASCT) has shown to provide curative benefit in patients with relapsed lymphoma and multiple myeloma (MM), often requiring hematopoietic support until marrow engraftment. Because of Jehovah's Witnesses' (JW) refusal of blood products, treatment challenges arise. This study represents 125 JWs with lymphoma (n = 55), MM (n = 68), or amyloidosis (n = 2), treated with high-dose chemotherapy (HDC) and ASCT without transfusions. Patients and Methods : [...]
Mené dans 16 pays sur 447 patients atteints d'une leucémie lymphocytaire chronique (âge médian : 69 ans), cet essai randomisé évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout d'ofatumumab au chlorambucil
Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a random...
Mené dans 16 pays sur 447 patients atteints d'une leucémie lymphocytaire chronique (âge médian : 69 ans), cet essai randomisé évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout d'ofatumumab au chlorambucil
Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial
Hillmen, Peter ; Robak, Tadeusz ; Janssens, Ann ; Babu, K. Govind ; Kloczko, Janusz ; Grosicki, Sebastian ; Doubek, Michael ; Panagiotidis, Panagiotis ; Kimby, Eva ; Schuh, Anna ; Pettitt, Andrew R. ; Boyd, Thomas ; Montillo, Marco ; Gupta, Ira V. ; Wright, Oliver ; Dixon, Iestyn ; Carey, Jodi L. ; Chang, Chai-Ni ; Lisby, Steen ; McKeown, Astrid ; Offner, Fritz
Background : Treatment for patients with chronic lymphocytic leukaemia who are elderly or who have comorbidities is challenging because fludarabine-based chemoimmunotherapies are mostly not suitable. Chlorambucil remains the standard of care in many countries. We aimed to investigate whether the addition of ofatumumab to chlorambucil could lead to better clinical outcomes than does treatment with chlorambucil alone, while also being tolerable for patients who have few treatment options. Methods [...]
Towards improved frontline treatment of CLL in the elderly
Mené dans 16 pays sur 447 patients atteints d'une leucémie lymphocytaire chronique (âge médian : 69 ans), cet essai randomisé évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout d'ofatumumab au chlorambucil
Towards improved frontline treatment of CLL in the elderly
Goede, Valentin ; Hallek, Michael
Chronic lymphocytic leukaemia is the most common leukaemia in western countries and mainly affects elderly people: the median age at diagnosis is 72 years. Nonetheless, elderly people have been under-represented in most landmark trials. Findings from such studies therefore had little validity for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia.
Mené en Italie sur 74 patientes atteintes d'un cancer ovarien avancé résistant aux sels de platine, cet essai randomisé de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout de pazopanib au paclitaxel
Pazopanib plus weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone for platinum-resistant or platinum-refractory advanced ovarian cancer (MITO 11): a...
Mené en Italie sur 74 patientes atteintes d'un cancer ovarien avancé résistant aux sels de platine, cet essai randomisé de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout de pazopanib au paclitaxel
Pazopanib plus weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone for platinum-resistant or platinum-refractory advanced ovarian cancer (MITO 11): a randomised, open-label, phase 2 trial
Pignata, Sandro ; Lorusso, Domenica ; Scambia, Giovanni ; Sambataro, Daniela ; Tamberi, Stefano ; Cinieri, Saverio ; Mosconi, Anna M. ; Orditura, Michele ; Brandes, Alba A. ; Arcangeli, Valentina ; Panici, Pierluigi Beneditti ; Pisano, Carmela ; Cecere, Sabrina C. ; Di Napoli, Marilena ; Raspagliesi, Francesco ; Maltese, Giuseppa ; Salutari, Vanda ; Ricci, Caterina ; Daniele, Gennaro ; Piccirillo, Maria Carmela ; Di Maio, Massimo ; Gallo, Ciro ; Perrone, Francesco
Background : Inhibition of angiogenesis is a valuable treatment strategy for ovarian cancer. Pazopanib is an anti-angiogenic drug active in ovarian cancer. We assessed the effect of adding pazopanib to paclitaxel for patients with platinum-resistant or platinum-refractory advanced ovarian cancer. Methods : We did this open-label, randomised phase 2 trial at 11 hospitals in Italy. We included patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer previously treated with a maximum [...]
Targeting the microenvironment in ovarian cancer
Mené en Italie sur 74 patientes atteintes d'un cancer ovarien avancé résistant aux sels de platine, cet essai randomisé de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout de pazopanib au paclitaxel
Targeting the microenvironment in ovarian cancer
Lheureux, Stephanie ; Oza, Amit M.
The tumour microenvironment has a complex interaction with carcinogenesis and progression in ovarian cancer. Targeting cancer cells as well as key components of the tumour microenvironment might be synergistic and improve clinical outcomes, as shown by positive trials of anti-angiogenic treatments in conjunction with systemic chemotherapy. Four phase 3 studies have shown that bevacizumab administered concomitantly with chemotherapy followed by maintenance in an adjuvant or recurrence setting [...]
Mené sur 37 patients atteints d'un cancer du poumon ayant développé une résistance à l'erlotinib, cet essai de phase I/II évalue la dose maximale tolérée, puis l'efficacité, du point de vue du taux de réponse, d'un inhibiteur de HSP90 (AUY992) en combinaison avec l'erlotinib, en fonction de la présence de la mutation T790M du gène EGFR
Phase I/II Study of HSP90 Inhibitor AUY922 and Erlotinib for EGFR-Mutant Lung Cancer With Acquired Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor T...
Mené sur 37 patients atteints d'un cancer du poumon ayant développé une résistance à l'erlotinib, cet essai de phase I/II évalue la dose maximale tolérée, puis l'efficacité, du point de vue du taux de réponse, d'un inhibiteur de HSP90 (AUY992) en combinaison avec l'erlotinib, en fonction de la présence de la mutation T790M du gène EGFR
Phase I/II Study of HSP90 Inhibitor AUY922 and Erlotinib for EGFR-Mutant Lung Cancer With Acquired Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
Johnson, Melissa L. ; Yu, Helena A. ; Hart, Eric M. ; Weitner, Bing Bing ; Rademaker, Alfred W. ; Patel, Jyoti D. ; Kris, Mark G. ; Riely, Gregory J.
Purpose : AUY922 is an HSP90 inhibitor that causes degradation of HSP chaperones and their client proteins, including epidermal growth factor receptor. We conducted a phase I/II trial to evaluate AUY922 and erlotinib for patients with EGFR-mutant lung cancer and disease progression during erlotinib treatment. Patients and Methods : All patients had developed acquired resistance after treatment with erlotinib and underwent repeat tumor biopsies before study entry to assess for EGFR T790M. In [...]
Mené sur 1 717 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, cet essai randomisé de phase III évalue les effets de l'enzalutamide sur des indicateurs de qualité de vie et de douleur ainsi que sur le délai avant la survenue d'un premier événement osseux
Effect of enzalutamide on health-related quality of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy...
Mené sur 1 717 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, cet essai randomisé de phase III évalue les effets de l'enzalutamide sur des indicateurs de qualité de vie et de douleur ainsi que sur le délai avant la survenue d'un premier événement osseux
Effect of enzalutamide on health-related quality of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PREVAIL): results from a randomised, phase 3 trial
Loriot, Yohann ; Miller, Kurt ; Sternberg, Cora N. ; Fizazi, Karim ; de Bono, Johann S. ; Chowdhury, Simon ; Higano, Celestia S. ; Noonberg, Sarah ; Holmstrom, Stefan ; Mansbach, Harry ; Perabo, Frank G. ; Phung, De ; Ivanescu, Cristina ; Skaltsa, Konstantina ; Beer, Tomasz M. ; Tombal, Bertrand
Background : Enzalutamide significantly increased overall survival and radiographic progression-free survival compared with placebo in the PREVAIL trial of asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. We report the effect of enzalutamide on health-related quality of life (HRQoL), pain, and skeletal-related events observed during this trial. Methods : In this phase 3, double-blind trial, patients were randomly assigned [...]
Patient-related outcomes for metastatic prostate cancer
Mené sur 1 717 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, cet essai randomisé de phase III évalue les effets de l'enzalutamide sur des indicateurs de qualité de vie et de douleur ainsi que sur le délai avant la survenue d'un premier événement osseux
Patient-related outcomes for metastatic prostate cancer
Basch, Ethan
Pain, fatigue, functional impairment, and diminished health-related quality of life (HRQoL) are common among men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Measurement of these important patient-related outcomes has played a prominent part in drug development for this disease in the past 20 years (dating back to the approval of mitoxantrone in 1996) and is now considered a standard component of clinical research in metastatic castration-resistant prostate cancer.
Mené sur 1 072 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité de l'ajout de ramucirumab à une chimiothérapie FOLFIRI en traitement de deuxième ligne
Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after...
Mené sur 1 072 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité de l'ajout de ramucirumab à une chimiothérapie FOLFIRI en traitement de deuxième ligne
Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study
Tabernero, Josep ; Yoshino, Takayuki ; Cohn, Allen Lee ; Obermannova, Radka ; Bodoky, György ; Garcia-Carbonero, Rocio ; Ciuleanu, Tudor-Eliade ; Portnoy, David C. ; Van Cutsem, Eric ; Grothey, Axel ; Prausová, Jana ; Garcia-Alfonso, Pilar ; Yamazaki, Kentaro ; Clingan, Philip R. ; Lonardi, Sara ; Kim, Tae Won ; Simms, Lorinda ; Chang, Shao-Chun ; Nasroulah, Federico
Background : Angiogenesis is an important therapeutic target in colorectal carcinoma. Ramucirumab is a human IgG-1 monoclonal antibody that targets the extracellular domain of VEGF receptor 2. We assessed the efficacy and safety of ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan) for metastatic colorectal cancer in patients with disease progression during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a [...]
Second-line therapy for metastatic colorectal cancer
Mené sur 1 072 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité de l'ajout de ramucirumab à une chimiothérapie FOLFIRI en traitement de deuxième ligne
Second-line therapy for metastatic colorectal cancer
Price, Timothy J.
The CALGB/SWOG 80405 trial explored which biological (antibodies to VEGF or EGFR) to partner with first-line chemotherapy in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Although the debate of which biological to combine with first-line therapy continues, the reported median overall survival is well beyond 24 months, which is due partly to the treatment options available beyond first-line therapy.1 The ability of clinicians to make evidence-based decisions on the timings and [...]
Mené dans 19 pays sur 483 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'afatinib par rapport au méthotrexate en traitement de deuxième ligne
Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progres...
Mené dans 19 pays sur 483 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'afatinib par rapport au méthotrexate en traitement de deuxième ligne
Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum-based therapy (LUX-Head & Neck 1): an open-label, randomised phase 3 trial
Machiels, Jean-Pascal H. ; Haddad, Robert I. ; Fayette, Jérôme ; Licitra, Lisa F. ; Tahara, Makoto ; Vermorken, Jan B. ; Clement, Paul M. ; Gauler, Thomas ; Cupissol, Didier ; Grau, Juan José ; Guigay, Joël ; Caponigro, Francesco ; de Castro, Gilberto, Jr. ; de Souza Viana, Luciano ; Keilholz, Ulrich ; del Campo, Joseph M. ; Cong, Xiuyu Julie ; Ehrnrooth, Eva ; Cohen, Ezra E. W.
Background : Patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) progressing after first-line platinum regimens have a poor prognosis and few treatment options. Afatinib, an irreversible ERBB family blocker, has shown efficacy in a phase 2 study in this setting. We aimed to assess the efficacy and safety of afatinib compared with methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic HNSCC progressing on or after platinum-based [...]
EGFR inhibition for recurrent or metastatic HNSCC
Mené dans 19 pays sur 483 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'afatinib par rapport au méthotrexate en traitement de deuxième ligne
EGFR inhibition for recurrent or metastatic HNSCC
Argiris, Athanassios
Head and neck squamous-cell carcinoma (HNSCC) is usually localised and potentially curable at initial diagnosis, but often recurs after treatment and can be associated with distant metastasis. Systemic therapy has an integral role in the management of patients with HNSCC; however, by contrast with therapeutic advances seen in other solid tumours, systemic therapy of HNSCC has remained relatively stagnant in recent years with the notable exception of the development of EGFR inhibitors.
Combinaison de traitements localisés et systémiques (1)
Menée in vitro, cette étude montre qu'une nanoparticule d'or couplée à un peptide d'insertion de faible PH ciblant la membrane des cellules cancéreuses peut augmenter l'efficacité des rayonnements ionisants
Enhancement of radiation effect on cancer cells by gold-pHLIP
Menée in vitro, cette étude montre qu'une nanoparticule d'or couplée à un peptide d'insertion de faible PH ciblant la membrane des cellules cancéreuses peut augmenter l'efficacité des rayonnements ionisants
Enhancement of radiation effect on cancer cells by gold-pHLIP
Antosh, Michael P. ; Wijesinghe, Dayanjali D. ; Shrestha, Samana ; Lanou, Robert ; Huang, Yun Hu ; Hasselbacher, Thomas ; Fox, David ; Neretti, Nicola ; Sun, Shouheng ; Katenka, Natallia ; Cooper, Leon N ; Andreev, Oleg A. ; Reshetnyak, Yana K.
Previous research has shown that gold nanoparticles can increase the effectiveness of radiation on cancer cells. Improved radiation effectiveness would allow lower radiation doses given to patients, reducing adverse effects; alternatively, it would provide more cancer killing at current radiation doses. Damage from radiation and gold nanoparticles depends in part on the Auger effect, which is very localized; thus, it is important to place the gold nanoparticles on or in the cancer cells. In [...]
Ressources et infrastructures (Traitements) (1)
Cet article présente les arguments de l'Organisation mondiale de la santé en faveur d'une publication rapide des résultats d'essais cliniques
Rationale for WHO's New Position Calling for Prompt Reporting and Public Disclosure of Interventional Clinical Trial Results
Cet article présente les arguments de l'Organisation mondiale de la santé en faveur d'une publication rapide des résultats d'essais cliniques
Rationale for WHO's New Position Calling for Prompt Reporting and Public Disclosure of Interventional Clinical Trial Results
Moorthy, Vasee S. ; Karam, Ghassan ; Vannice, Kirsten S. ; Kieny, Marie-Paule
Vasee Moorthy and colleagues explain why the WHO is calling for public disclosure of clinical trial results.
