Menée dans le cadre des projets "International Cancer Genome Consortium" et "The Cancer Genome Atlas" à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 608 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, cette étude identifie des profils de mutations en association avec l'origine ethnique des patients

Trans-ancestry mutational landscape of hepatocellular carcinoma genomes

Totoki, Yasushi ; Tatsuno, Kenji ; Covington, Kyle R. ; Ueda, Hiroki ; Creighton, Chad J. ; Kato, Mamoru ; Tsuji, Shingo ; Donehower, Lawrence A. ; Slagle, Betty L. ; Nakamura, Hiromi ; Yamamoto, Shogo ; Shinbrot, Eve ; Hama, Natsuko ; Lehmkuhl, Megan ; Hosoda, Fumie ; Arai, Yasuhito ; Walker, Kim ; Dahdouli, Mahmoud ; Gotoh, Kengo ; Nagae, Genta ; Gingras, Marie-Claude ; Muzny, Donna M. ; Ojima, Hidenori ; Shimada, Kazuaki ; Midorikawa, Yutaka ; Goss, John A. ; Cotton, Ronald ; Hayashi, Akimasa ; Shibahara, Junji ; Ishikawa, Shumpei ; Guiteau, Jacfranz ; Tanaka, Mariko ; Urushidate, Tomoko ; Ohashi, Shoko ; Okada, Naoko ; Doddapaneni, Harsha ; Wang, Min ; Zhu, Yiming ; Dinh, Huyen ; Okusaka, Takuji ; Kokudo, Norihiro ; Kosuge, Tomoo ; Takayama, Tadatoshi ; Fukayama, Masashi ; Gibbs, Richard A. ; Wheeler, David A. ; Aburatani, Hiroyuki ; Shibata, Tatsuhiro

Diverse epidemiological factors are associated with hepatocellular carcinoma (HCC) prevalence in different populations. However, the global landscape of the genetic changes in HCC genomes underpinning different epidemiological and ancestral backgrounds still remains uncharted. Here a collection of data from 503 liver cancer genomes from different populations uncovered 30 candidate driver genes and 11 core pathway modules. Furthermore, a collaboration of two large-scale cancer genome projects [...]

Menée initialement à l'aide de techniques de séquençage du génome entier sur 3 patients pédiatriques atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B et 1 patient atteint d'une LAL T, puis sur 168 autres patients, cette étude met en évidence une hétérogénéité des anomalies génomiques

The Mutational Landscape in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Deciphered by Whole Genome Sequencing

Lindqvist, C. Mårten ; Nordlund, Jessica ; Ekman, Diana ; Johansson, Anna ; Moghadam, Behrooz Torabi ; Raine, Amanda ; Övernäs, Elin ; Dahlberg, Johan ; Wahlberg, Per ; Henriksson, Niklas ; Abrahamsson, Jonas ; Frost, Britt-Marie ; Grander, Dan ; Heyman, Mats ; Larsson, Rolf ; Palle, Josefine ; Soderhall, Stefan ; Forestier, Erik ; Lonnerholm, Gudmar ; Syvanen, Ann-Christine ; Berglund, Eva C.

Genomic characterization of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) has identified distinct patterns of genes and pathways altered in patients with well-defined genetic aberrations. To extend the spectrum of known somatic variants in ALL, we performed whole genome and transcriptome sequencing of three B-cell precursor patients, of which one carried the t(12;21)ETV6-RUNX1 translocation and two lacked a known primary genetic aberration, and one T-ALL patient. We found that each patient had a [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 123 patients atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage, cette étude identifie la présence fréquente de réarrangements chromosomiques massifs (phénomène de chromothripsis)

Genomic catastrophes frequently arise in esophageal adenocarcinoma and drive tumorigenesis

Nones, Katia ; Waddell, Nicola ; Wayte, Nicci ; Patch, Ann-Marie ; Bailey, Peter ; Newell, Felicity ; Holmes, Oliver ; Fink, J. Lynn ; Quinn, Michael C. J. ; Tang, Yue Hang ; Lampe, Guy ; Quek, Kelly ; Loffler, Kelly A. ; Manning, Suzanne ; Idrisoglu, Senel ; Miller, David ; Xu, Qinying ; Waddell, Nick ; Wilson, Peter J. ; Bruxner, Timothy J. C. ; Christ, Angelika N. ; Harliwong, Ivon ; Nourse, Craig ; Nourbakhsh, Ehsan ; Anderson, Matthew ; Kazakoff, Stephen ; Leonard, Conrad ; Wood, Scott ; Simpson, Peter T. ; Reid, Lynne E. ; Krause, Lutz ; Hussey, Damian J. ; Watson, David I. ; Lord, Reginald V. ; Nancarrow, Derek ; Phillips, Wayne A. ; Gotley, David ; Smithers, B. Mark ; Whiteman, David C. ; Hayward, Nicholas K. ; Campbell, Peter J. ; Pearson, John V. ; Grimmond, Sean M. ; Barbour, Andrew P.

Oesophageal adenocarcinoma (EAC) incidence is rapidly increasing in Western countries. A better understanding of EAC underpins efforts to improve early detection and treatment outcomes. While large EAC exome sequencing efforts to date have found recurrent loss-of-function mutations, oncogenic driving events have been underrepresented. Here we use a combination of whole-genome sequencing (WGS) and single-nucleotide polymorphism-array profiling to show that genomic catastrophes are frequent in [...]

Menée sur 3 modèles murins de cancer du poumon non à petites cellules, qu'il soit induit par une exposition à une substance cancérigène ou par l'activation du gène Kras, cette étude met en évidence des anomalies génomiques tumorales différentes selon le mode d'induction du cancer

The mutational landscapes of genetic and chemical models of Kras-driven lung cancer

Westcott, Peter M. K. ; Halliwill, Kyle D. ; To, Minh D. ; Rashid, Mamunur ; Rust, Alistair G. ; Keane, Thomas M. ; Delrosario, Reyno ; Jen, Kuang-Yu ; Gurley, Kay E. ; Kemp, Christopher J. ; Fredlund, Erik ; Quigley, David A. ; Adams, David J. ; Balmain, Allan

Next-generation sequencing of human tumours has refined our understanding of the mutational processes operative in cancer initiation and progression, yet major questions remain regarding the factors that induce driver mutations and the processes that shape mutation selection during tumorigenesis. Here we performed whole-exome sequencing on adenomas from three mouse models of non-small-cell lung cancer, which were induced either by exposure to carcinogens (methyl-nitrosourea (MNU) and urethane) [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 121 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires dans 4 pays (Royaume-Uni, République Tchèque, Roumanie, Russie), cette étude met en évidence une diversité des anomalies génomiques selon les pays et, notamment, la présence fréquente de transversions A:T>T:A chez les patients roumains, ce qui suggère un lien avec une exposition à l'acide aristolochique

Variation in genomic landscape of clear cell renal cell carcinoma across Europe

Scelo, Ghislaine ; Riazalhosseini, Yasser ; Greger, Liliana ; Letourneau, Louis ; Gonzàlez-Porta, Mar ; Wozniak, Magdalena B. ; Bourgey, Mathieu ; Harnden, Patricia ; Egevad, Lars ; Jackson, Sharon M. ; Karimzadeh, Mehran ; Arseneault, Madeleine ; Lepage, Pierre ; How-Kit, Alexandre ; Daunay, Antoine ; Renault, Victor ; Blanche, Helene ; Tubacher, Emmanuel ; Sehmoun, Jeremy ; Viksna, Juris ; Celms, Edgars ; Opmanis, Martins ; Zarins, Andris ; Vasudev, Naveen S. ; Seywright, Morag ; Abedi-Ardekani, Behnoush ; Carreira, Christine ; Selby, Peter J. ; Cartledge, Jon J. ; Byrnes, Graham ; Zavadil, Jiri ; Su, Jing ; Holcatova, Ivana ; Brisuda, Antonin ; Zaridze, David ; Moukeria, Anush ; Foretova, Lenka ; Navratilova, Marie ; Mates, Dana ; Jinga, Viorel ; Artemov, Artem ; Nedoluzhko, Artem ; Mazur, Alexander ; Rastorguev, Sergey ; Boulygina, Eugenia ; Heath, Simon ; Gut, Marta ; Bihoreau, Marie-Therese ; Lechner, Doris ; Foglio, Mario ; Gut, Ivo G. ; Skryabin, Konstantin ; Prokhortchouk, Egor ; Cambon-Thomsen, Anne ; Rung, Johan ; Bourque, Guillaume ; Brennan, Paul ; Tost, Jörg ; Banks, Rosamonde E. ; Brazma, Alvis ; Lathrop, G. Mark

The incidence of renal cell carcinoma (RCC) is increasing worldwide, and its prevalence is particularly high in some parts of Central Europe. Here we undertake whole-genome and transcriptome sequencing of clear cell RCC (ccRCC), the most common form of the disease, in patients from four different European countries with contrasting disease incidence to explore the underlying genomic architecture of RCC. Our findings support previous reports on frequent aberrations in the epigenetic machinery [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en intervenant sur le remodelage de la chromatine, le facteur de transcription EWS-FLI1 joue un rôle dans le développement d'un sarcome d'Ewing

EWS-FLI1 Utilizes Divergent Chromatin Remodeling Mechanisms to Directly Activate or Repress Enhancer Elements in Ewing Sarcoma

Riggi, Nicolo ; Knoechel, Birgit ; Gillespie, Shawn M ; Rheinbay, Esther ; Boulay, Gaylor ; Suvà, Mario L ; Rossetti, Nikki E ; Boonseng, Wannaporn E ; Oksuz, Ozgur ; Cook, Edward B ; Formey, Aurélie ; Patel, Anoop ; Gymrek, Melissa ; Thapar, Vishal ; Deshpande, Vikram ; Ting, David T ; Hornicek, Francis J ; Nielsen, G.  Petur ; Stamenkovic, Ivan ; Aryee, Martin J ; Bernstein, Bradley E ; Rivera, Miguel N

The aberrant transcription factor EWS-FLI1 drives Ewing sarcoma, but its molecular function is not completely understood. We find that EWS-FLI1 reprograms gene regulatory circuits in Ewing sarcoma by directly inducing or repressing enhancers. At GGAA repeat elements, which lack evolutionary conservation and regulatory potential in other cell types, EWS-FLI1 multimers induce chromatin opening and create de novo enhancers that physically interact with target promoters. Conversely, EWS-FLI1 [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par la protéine Bap1, en coopération avec la protéine codée par le gène VHL, dans le développement d'un carcinome rénal à cellules claires

Bap1 is essential for kidney function and cooperates with Vhl in renal tumorigenesis

Wang, Shan-Shan ; Gu, Yi-Feng ; Wolff, Nicholas ; Stefanius, Karoliina ; Christie, Alana ; Dey, Anwesha ; Hammer, Robert E. ; Xie, Xian-Jin ; Rakheja, Dinesh ; Pedrosa, Ivan ; Carroll, Thomas ; McKay, Renee M. ; Kapur, Payal ; Brugarolas, James

Why different species are predisposed to different tumor spectra is not well understood. In particular, whether the physical location of tumor suppressor genes relative to one another influences tumor predisposition is unknown. Renal cancer presents a unique opportunity to explore this question. Renal cell carcinoma (RCC) of clear-cell type (ccRCC), the most common type, begins with an intragenic mutation in the von Hippel–Lindau (VHL) gene and loss of 3p (where VHL is located). Chromosome 3p [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant de façon négative l'expression des enzymes Drosha et Dicer, des conditions d'hypoxie dans le microenvironnement tumoral favorisent la progression tumorale

Hypoxia-mediated downregulation of miRNA biogenesis promotes tumour progression

Rupaimoole, Rajesha ; Wu, Sherry Y. ; Pradeep, Sunila ; Ivan, Cristina ; Pecot, Chad V. ; Gharpure, Kshipra M. ; Nagaraja, Archana S. ; Armaiz-Pena, Guillermo N. ; McGuire, Michael ; Zand, Behrouz ; Dalton, Heather J. ; Filant, Justyna ; Miller, Justin Bottsford ; Lu, Chunhua ; Sadaoui, Nouara C. ; Mangala, Lingegowda S. ; Taylor, Morgan ; van den Beucken, Twan ; Koch, Elizabeth ; Rodriguez-Aguayo, Cristian ; Huang, Li ; Bar-Eli, Menashe ; Wouters, Bradly G. ; Radovich, Milan ; Ivan, Mircea ; Calin, George A. ; Zhang, Wei ; Lopez-Berestein, Gabriel ; Sood, Anil K.

Cancer-related deregulation of miRNA biogenesis has been suggested, but the underlying mechanisms remain elusive. Here we report a previously unrecognized effect of hypoxia in the downregulation of Drosha and Dicer in cancer cells that leads to dysregulation of miRNA biogenesis and increased tumour progression. We show that hypoxia-mediated downregulation of Drosha is dependent on ETS1/ELK1 transcription factors. Moreover, mature miRNA array and deep sequencing studies reveal altered miRNA [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence le rôle joué par le facteur stimulé par l'interféron ISG15 dans le renforcement des propriétés invasives de cellules souches cancéreuses d'un adénocarcinome canalaire du pancréas

ISG15 is a critical microenvironmental factor for pancreatic cancer stem cells

Sainz, Bruno ; Moreno, Beatriz ; Tatari, Marianthi ; Heeschen, Christopher ; Guerra, Susana

Cancer stem cells (CSC) are thought to play a major role in the development and metastatic progression of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), one of the deadliest solid tumors. Likewise, the tumor microenvironment contributes critical support in this setting, including from tumor stromal cells and tumor-associated macrophages (TAM) that contribute structural and paracrine-mediated supports, respectively. Here we show that TAM secrete the interferon-stimulated factor ISG15 which enhances [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude évalue l'intérêt d'une méthode permettant d'identifier des gènes et des micro-ARNs impliqués dans le processus de réactivation des cellules dormantes de métastases pulmonaires d'un cancer primitif du sein

Forward genetic screens in mice uncover mediators and suppressors of metastatic reactivation

Gao, Hua ; Chakraborty, Goutam ; Lee-Lim, Ai Ping ; Mavrakis, Konstantinos J. ; Wendel, Hans-Guido ; Giancotti, Filippo G.

We have developed a screening platform for the isolation of genetic entities involved in metastatic reactivation. Retroviral libraries of cDNAs from fully metastatic breast-cancer cells or pooled microRNAs were transduced into breast-cancer cells that become dormant upon infiltrating the lung. Upon inoculation in the tail vein of mice, the cells that had acquired the ability to undergo reactivation generated metastatic lesions. Integrated retroviral vectors were recovered from these lesions, [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude identifie, dans les racines nerveuses embryonnaires, une population cellulaire à l'origine de la formation d'un neurofibrome plexiforme en lien avec une neurofibromatose de type 1

Cells of Origin in the Embryonic Nerve Roots for NF1-Associated Plexiform Neurofibroma

Chen, Zhiguo ; Liu, Chiachi ; Patel, Amish J ; Liao, Chung-Ping ; Wang, Yong ; Le, Lu Q

Neurofibromatosis type 1 is a tumor-predisposing genetic disorder. Plexiform neurofibromas are common NF1 tumors carrying a risk of malignant transformation, which is typically fatal. Little is known about mechanisms mediating initiation and identity of specific cell type that gives rise to neurofibromas. Using cell-lineage tracing, we identify a population of GAP43+ PLP+ precursors in embryonic nerve roots as the cells of origin for these tumors and report a non-germline neurofibroma model for [...]