Cette étude met en évidence le rôle important joué par l'organisation de la chromatine pour rendre compte de la variation du taux de mutations somatiques entre diverses régions du génome

Chromatin organization is a major influence on regional mutation rates in human cancer cells

Schuster-Bockler, Benjamin ; Lehner, Ben

Cancer genome sequencing provides the first direct information on how mutation rates vary across the human genome in somatic cells. Testing diverse genetic and epigenetic features, here we show that mutation rates in cancer genomes are strikingly related to chromatin organization. Indeed, at the megabase scale, a single feature—levels of the heterochromatin-associated histone modification H3K9me3—can account for more than 40% of mutation-rate variation, and a combination of features can account [...]

Cette étude présente une méthode d’interprétation des génomes de cancer à partir de l’analyse systématique de perturbations des réseaux cellulaires de l’hôte par des protéines virales tumorales

Interpreting cancer genomes using systematic host network perturbations by tumour virus proteins

Rozenblatt-Rosen, Orit ; Deo, Rahul C. ; Padi, Megha ; Adelmant, Guillaume ; Calderwood, Michael A. ; Rolland, Thomas ; Grace, Miranda ; Dricot, Amelie ; Askenazi, Manor ; Tavares, Maria ; Pevzner, Samuel J. ; Abderazzaq, Fieda ; Byrdsong, Danielle ; Carvunis, Anne-Ruxandra ; Chen, Alyce A. ; Cheng, Jingwei ; Correll, Mick ; Duarte, Melissa ; Fan, Changyu ; Feltkamp, Mariet C. ; Ficarro, Scott B. ; Franchi, Rachel ; Garg, Brijesh K. ; Gulbahce, Natali ; Hao, Tong ; Holthaus, Amy M. ; James, Robert ; Korkhin, Anna ; Litovchick, Larisa ; Mar, Jessica C. ; Pak, Theodore R. ; Rabello, Sabrina ; Rubio, Renee ; Shen, Yun ; Singh, Saurav ; Spangle, Jennifer M. ; Tasan, Murat ; Wanamaker, Shelly ; Webber, James T. ; Roecklein-Canfield, Jennifer ; Johannsen, Eric ; Barabasi, Albert-Laszlo ; Beroukhim, Rameen ; Kieff, Elliott ; Cusick, Michael E. ; Hill, David E. ; Münger, Karl ; Marto, Jarrod A. ; Quackenbush, John ; Roth, Frederick P. ; DeCaprio, James A. ; Vidal, Marc

Genotypic differences greatly influence susceptibility and resistance to disease. Understanding genotype–phenotype relationships requires that phenotypes be viewed as manifestations of network properties, rather than simply as the result of individual genomic variations. Genome sequencing efforts have identified numerous germline mutations, and large numbers of somatic genomic alterations, associated with a predisposition to cancer. However, it remains difficult to distinguish background, or [...]

Menée sur 35 échantillons tumoraux prélevés sur des patients pédiatriques atteints d'une tumeur rhabdoïde, cette étude de séquençage des exons met en évidence un faible taux de mutations et montre que la perte du gène SMARCB1, impliqué dans le remodelage de la chromatine, est le seul événement génomique récurrent

A remarkably simple genome underlies highly malignant pediatric rhabdoid cancers

Lee, Ryan S. ; Stewart, Chip ; Carter, Scott L. ; Ambrogio, Lauren ; Cibulskis, Kristian ; Sougnez, Carrie ; Lawrence, Michael S. ; Auclair, Daniel ; Mora, Jaume ; Golub, Todd R. ; Biegel, Jaclyn A. ; Getz, Gad ; Roberts, Charles W. M.

Cancer is principally considered a genetic disease, and numerous mutations are thought essential to drive its growth. However, the existence of genomically stable cancers and the emergence of mutations in genes that encode chromatin remodelers raise the possibility that perturbation of chromatin structure and epigenetic regulation are capable of driving cancer formation. Here we sequenced the exomes of 35 rhabdoid tumors, highly aggressive cancers of early childhood characterized by biallelic [...]

Menée sur 24 échantillons prélevés sur des patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë et sur des cellules souches hématopoïétiques prélevées sur 7 témoins sains d'âges différents, cette étude suggère que la plupart des mutations identifiées dans les génomes de leucémie relèvent d'événements aléatoires ayant eu lieu dans les cellules souches préalablement à la mutation initiatrice de la maladie

The Origin and Evolution of Mutations in Acute Myeloid Leukemia

Welch, John S ; Ley, Timothy J ; Link, Daniel C ; Miller, Christopher A ; Larson, David E ; Koboldt, Daniel C ; Wartman, Lukas D ; Lamprecht, Tamara L ; Liu, Fulu ; Xia, Jun ; Kandoth, Cyriac ; Fulton, Robert S ; McLellan, Michael D ; Dooling, David J ; Wallis, John W ; Chen, Ken ; Harris, Christopher C ; Schmidt, Heather K ; Kalicki-Veizer, Joelle M ; Lu, Charles ; Zhang, Qunyuan ; Lin, Ling ; O Laughlin, Michelle D ; McMichael, Joshua F ; Delehaunty, Kim D ; Fulton, Lucinda A ; Magrini, Vincent J ; McGrath, Sean D ; Demeter, Ryan T ; Vickery, Tammi L ; Hundal, Jasreet ; Cook, Lisa L ; Swift, Gary W ; Reed, Jerry P ; Alldredge, Patricia A ; Wylie, Todd N ; Walker, Jason R ; Watson, Mark A ; Heath, Sharon E ; Shannon, William D ; Varghese, Nobish ; Nagarajan, Rakesh ; Payton, Jacqueline E ; Baty, Jack D ; Kulkarni, Shashikant ; Klco, Jeffery M ; Tomasson, Michael H ; Westervelt, Peter ; Walter, Matthew J ; Graubert, Timothy A ; DiPersio, John F ; Ding, Li ; Mardis, Elaine R ; Wilson, Richard K

Most mutations in cancer genomes are thought to be acquired after the initiating event, which may cause genomic instability and drive clonal evolution. However, for acute myeloid leukemia (AML), normal karyotypes are common, and genomic instability is unusual. To better understand clonal evolution in AML, we sequenced the genomes of M3-AML samples with a known initiating event (PML-RARA) versus the genomes of normal karyotype M1-AML samples and the exomes of hematopoietic stem/progenitor cells [...]

Menée sur 121 paires d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patients atteints d'un mélanome, cette étude identifie des mutations conductrices associées à une exposition aux rayonnements ultraviolets

A Landscape of Driver Mutations in Melanoma

Hodis, Eran ; Watson, Ian R ; Kryukov, Gregory V ; Arold, Stefan T ; Imielinski, Marcin ; Theurillat, Jean-Philippe ; Nickerson, Elizabeth ; Auclair, Daniel ; Li, Liren ; Place, Chelsea ; DiCara, Daniel ; Ramos, Alex H ; Lawrence, Michael S ; Cibulskis, Kristian ; Sivachenko, Andrey ; Voet, Douglas ; Saksena, Gordon ; Stransky, Nicolas ; Onofrio, Robert C ; Winckler, Wendy ; Ardlie, Kristin ; Wagle, Nikhil ; Wargo, Jennifer ; Chong, Kelly ; Morton, Donald L ; Stemke-Hale, Katherine ; Chen, Guo ; Noble, Michael ; Meyerson, Matthew ; Ladbury, John E ; Davies, Michael A ; Gershenwald, Jeffrey E ; Wagner, Stephan N ; Hoon, Dave S B. ; Schadendorf, Dirk ; Lander, Eric S ; Gabriel, Stacey B ; Getz, Gad ; Garraway, Levi A ; Chin, Lynda

Despite recent insights into melanoma genetics, systematic surveys for driver mutations are challenged by an abundance of passenger mutations caused by carcinogenic UV light exposure. We developed a permutation-based framework to address this challenge, employing mutation data from intronic sequences to control for passenger mutational load on a per gene basis. Analysis of large-scale melanoma exome data by this approach discovered six novel melanoma genes (PPP6C, RAC1, SNX31, TACC1, STK19, and [...]

Menée sur 276 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome colorectal, cette étude identifie des mutations, des anomalies du nombre de copies de gènes et des translocations chromosomiques associées aux carcinomes du côlon et du rectum

Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer

To characterize somatic alterations in colorectal carcinoma, we conducted a genome-scale analysis of 276 samples, analysing exome sequence, DNA copy number, promoter methylation and messenger RNA and microRNA expression. A subset of these samples (97) underwent low-depth-of-coverage whole-genome sequencing. In total, 16% of colorectal carcinomas were found to be hypermutated: three-quarters of these had the expected high microsatellite instability, usually with hypermethylation and MLH1 [...]

Menée sur 92 paires d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patients atteints d'un médulloblastome primitif, cette étude de séquençage des exons identifie des mutations somatiques en association avec des sous-types spécifiques de la maladie

Medulloblastoma exome sequencing uncovers subtype-specific somatic mutations

Pugh, Trevor J. ; Weeraratne, Shyamal Dilhan ; Archer, Tenley C. ; Pomeranz Krummel, Daniel A. ; Auclair, Daniel ; Bochicchio, James ; Carneiro, Mauricio O. ; Carter, Scott L. ; Cibulskis, Kristian ; Erlich, Rachel L. ; Greulich, Heidi ; Lawrence, Michael S. ; Lennon, Niall J. ; McKenna, Aaron ; Meldrim, James ; Ramos, Alex H. ; Ross, Michael G. ; Russ, Carsten ; Shefler, Erica ; Sivachenko, Andrey ; Sogoloff, Brian ; Stojanov, Petar ; Tamayo, Pablo ; Mesirov, Jill P. ; Amani, Vladimir ; Teider, Natalia ; Sengupta, Soma ; Francois, Jessica Pierre ; Northcott, Paul A. ; Taylor, Michael D. ; Yu, Furong ; Crabtree, Gerald R. ; Kautzman, Amanda G. ; Gabriel, Stacey B. ; Getz, Gad ; Jager, Natalie ; Jones, David T. W. ; Lichter, Peter ; Pfister, Stefan M. ; Roberts, Thomas M. ; Meyerson, Matthew ; Pomeroy, Scott L. ; Cho, Yoon-Jae

Medulloblastomas are the most common malignant brain tumours in children. Identifying and understanding the genetic events that drive these tumours is critical for the development of more effective diagnostic, prognostic and therapeutic strategies. Recently, our group and others described distinct molecular subtypes of medulloblastoma on the basis of transcriptional and copy number profiles. Here we use whole-exome hybrid capture and deep sequencing to identify somatic mutations across the [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel MDM4 induit un dysfonctionnement du suppresseur de tumeurs p53 dans les mélanomes cutanés

MDM4 is a key therapeutic target in cutaneous melanoma

Gembarska, Agnieszka ; Luciani, Flavie ; Fedele, Clare ; Russell, Elisabeth A. ; Dewaele, Michael ; Villar, Stephanie ; Zwolinska, Aleksandra ; Haupt, Sue ; de Lange, Job ; Yip, Dana ; Goydos, James ; Haigh, Jody J. ; Haupt, Ygal ; Larue, Lionel ; Jochemsen, Aart ; Shi, Hubing ; Moriceau, Gatien ; Lo, Roger S. ; Ghanem, Ghanem ; Shackleton, Mark ; Bernal, Federico ; Marine, Jean-Christophe

The inactivation of the p53 tumor suppressor pathway, which often occurs through mutations in TP53 (encoding tumor protein 53) is a common step in human cancer. However, in melanoma—a highly chemotherapy-resistant disease—TP53 mutations are rare, raising the possibility that this cancer uses alternative ways to overcome p53-mediated tumor suppression. Here we show that Mdm4 p53 binding protein homolog (MDM4), a negative regulator of p53, is upregulated in a substantial proportion (~65%) of [...]

Menée in vitro, in vivo et sur des échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un astrocytome de haut grade, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel, dans le cerveau juvénile, des cellules précurseurs neuronales sont susceptibles d'induire la mort des cellules tumorales en stimulant l'expression du récepteur TRPV1

Neural precursor cells induce cell death of high-grade astrocytomas through stimulation of TRPV1

Stock, Kristin ; Kumar, Jitender ; Synowitz, Michael ; Petrosino, Stefania ; Imperatore, Roberta ; Smith, Ewan St J. ; Wend, Peter ; Purfurst, Bettina ; Nuber, Ulrike A. ; Gurok, Ulf ; Matyash, Vitali ; Walzlein, Joo-Hee ; Chirasani, Sridhar R. ; Dittmar, Gunnar ; Cravatt, Benjamin F. ; Momma, Stefan ; Lewin, Gary R. ; Ligresti, Alessia ; Petrocellis, Luciano De ; Cristino, Luigia ; Marzo, Vincenzo Di ; Kettenmann, Helmut ; Glass, Rainer

Primary astrocytomas of grade 3 or 4 according to the classification system of the World Health Organization (high-grade astrocytomas or HGAs) are preponderant among adults and are almost invariably fatal despite the use of multimodal therapy. Here we show that the juvenile brain has an endogenous defense mechanism against HGAs. Neural precursor cells (NPCs) migrate to HGAs, reduce glioma expansion and prolong survival time by releasing endovanilloids that activate the vanilloid receptor [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle joué par l'enzyme IDO dans le développement et le processus métastatique d'un cancer du poumon

IDO Is a Nodal Pathogenic Driver of Lung Cancer and Metastasis Development

Smith, Courtney ; Chang, Mee Young ; Parker, Katherine H. ; Beury, Daniel W. ; DuHadaway, James B. ; Flick, Hollie E. ; Boulden, Janette ; Sutanto-Ward, Erika ; Soler, Alejandro Peralta ; Laury-Kleintop, Lisa D. ; Mandik-Nayak, Laura ; Metz, Richard ; Ostrand-Rosenberg, Suzanne ; Prendergast, George C. ; Muller, Alexander J.

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) enzyme inhibitors have entered clinical trials for cancer treatment based on preclinical studies, indicating that they can defeat immune escape and broadly enhance other therapeutic modalities. However, clear genetic evidence of the impact of IDO on tumorigenesis in physiologic models of primary or metastatic disease is lacking. Investigating the impact of Ido1 gene disruption in mouse models of oncogenic KRAS-induced lung carcinoma and breast carcinoma–derived [...]

Menée sur des lignées cellulaires et des échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire, cette étude met en évidence le rôle joué par le récepteur EphA4 dans la régulation du processus invasif

Global evaluation of Eph receptors and ephrins in lung adenocarcinomas identifies EphA4 as an inhibitor of cell migration and invasion

Saintigny, Pierre ; Peng, Shaohua ; Zhang, Li ; Sen, Banibrata ; Wistuba, Ignacio I. ; Lippman, Scott M. ; Girard, Luc ; Minna, John D. ; Heymach, John V. ; Johnson, Faye M.

The Eph family of receptors is the largest family of receptor tyrosine kinases, but it remains poorly studied in lung cancer. Our aim was to systematically explore the human Eph receptors and their ligands, the ephrins, in lung adenocarcinoma. The prognostic impact of Eph receptor and ephrin gene expression was analyzed using 2 independent cohorts of lung adenocarcinoma. Gene expression profiles in lung adenocarcinoma versus normal adjacent lung were studied in 3 independent cohorts and in cell [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel, en activant l'expression du facteur régulateur de la chromatine EZH2, le gène Kras et le récepteur des androgènes favorisent la progression d'un cancer de la prostate

Collaboration of Kras and Androgen receptor signaling stimulates EZH2 expression and tumor propagating cells in prostate cancer

cai, Houjian ; Memarzadeh, Sanaz ; Stoyanova, Tanya ; Beharry, Zanna ; Kraft, Andrew S ; Witte, Owen

Elevation of the chromatin repression factor EZH2 is associated with progression and poor prognosis in several human cancers, including prostate cancer. However, the mechanisms driving EZH2 expression are not fully understood. In this study, we investigated the functional synergy in prostate cancers in mice resulting from activation of the androgen receptor (AR), Kras and Akt, which drive three of the most frequently activated oncogenic signaling pathways in prostate cancer. While any two of [...]

Menée in vitro, in vivo et sur des échantillons de carcinome invasif du sein, cette étude met en évidence le rôle joué par CCN6, une protéine de la matrice extracellulaire, dans la régulation des processus invasif et métastatique

CCN6 modulates BMP signaling via the Smad-independent TAK1/p38 pathway, acting to suppress metastasis of breast cancer

Pal, Anupama ; Huang, Wei ; Li, Xin ; Toy, Kathy A. ; Nicolovska-Coleska, Zaneta ; Kleer, Celina G

CCN6 is an extracellular matrix protein that exerts tumor suppressive functions in breast cancer, where its decreased expression is a feature of advanced disease. However, neither its role nor mechanism of action in breast cancer metastasis has been established. Bone morphogenetic proteins (BMPs), which constitute ligands of the TGF-β superfamily, are multifunctional cytokines that induce epithelial-mesenchymal transition (EMT), cell invasion and metastasis. In this study, we identify a [...]

Menée à l'aie d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation du système nerveux sympathique favorise la formation de métastases osseuses d'un cancer du sein

Stimulation of Host Bone Marrow Stromal Cells by Sympathetic Nerves Promotes Breast Cancer Bone Metastasis in Mice

Campbell, J. Preston ; Karolak, Matthew R. ; Ma, Yun ; Perrien, Daniel S. ; Masood-Campbell, S. Kathryn ; Penner, Niki L. ; Munoz, Steve A. ; Zijlstra, Andries ; Yang, Xiangli ; Sterling, Julie A. ; Elefteriou, Florent

Bone and lung metastases are responsible for the majority of deaths in patients with breast cancer. Following treatment of the primary cancer, emotional and psychosocial factors within this population precipitate time to recurrence and death, however the underlying mechanism(s) remain unclear. Using a mouse model of bone metastasis, we provide experimental evidence that activation of the sympathetic nervous system, which is one of many pathophysiological consequences of severe stress and [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin et de données portant sur 800 patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude identifie le rôle joué par lrf7, un facteur régulateur de l'interféron, dans la régulation des métastases osseuses

Silencing of Irf7 pathways in breast cancer cells promotes bone metastasis through immune escape

Bidwell, Bradley N. ; Slaney, Clare Y. ; Withana, Nimali P. ; Forster, Sam ; Cao, Yuan ; Loi, Sherene ; Andrews, Daniel ; Mikeska, Thomas ; Mangan, Niamh E. ; Samarajiwa, Shamith A. ; Weerd, Nicole A. de ; Gould, Jodee ; Argani, Pedram ; Moller, Andreas ; Smyth, Mark J. ; Anderson, Robin L. ; Hertzog, Paul J. ; Parker, Belinda S.

Breast cancer metastasis is a key determinant of long-term patient survival. By comparing the transcriptomes of primary and metastatic tumor cells in a mouse model of spontaneous bone metastasis, we found that a substantial number of genes suppressed in bone metastases are targets of the interferon regulatory factor Irf7. Restoration of Irf7 in tumor cells or administration of interferon led to reduced bone metastases and prolonged survival time. In mice deficient in the interferon (IFN) [...]

Menée sur des lignées cellulaires et des échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer primitif de la vessie, cette étude met en évidence le rôle joué par la voie de signalisation Hedgehog dans la progression de la maladie

Hedgehog Signaling Regulates Bladder Cancer Growth And Tumorigenicity

Fei, Dennis Liang ; Sanchez-Mejias, Avencia ; Wang, Zhiqiang ; Flaveny, Colin ; Long, Jun ; Singh, Samer ; Rodriguez-Blanco, Jezabel ; Tokhunts, Robert ; Giambelli, Camilla ; Briegel, Karoline J. ; Schulz, Wolfgang A. ; Gandolfi, A. Jay ; Karagas, Margaret ; Zimmers, Teresa A. ; Jorda, Merce ; Bejarano, Pablo ; Capobianco, Anthony J. ; Robbins, David J.

The role of HEDGEHOG (HH) signaling in bladder cancer remains controversial. The gene encoding the HH receptor and negative regulator PATCHED1 (PTCH1) resides on a region of chromosome 9q, one copy of which is frequently lost in bladder cancer. Inconsistent with PTCH1 functioning as a classic tumor suppressor gene, loss-of-function mutations in the remaining copy of PTCH1 are not commonly found. Here, we provide direct evidence for a critical role of HH signaling in bladder carcinogenesis. We [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel, via l'activation des signalisations NOTCH et AKT, des hépatocytes peuvent induire un cholangiocarcinome intrahépatique

Cholangiocarcinomas can originate from hepatocytes in mice

Fan, Biao ; Malato, Yann ; Calvisi, Diego F. ; Naqvi, Syed ; Razumilava, Nataliya ; Ribback, Silvia ; Gores, Gregory J. ; Dombrowski, Frank ; Evert, Matthias ; Chen, Xin ; Willenbring, Holger

Intrahepatic cholangiocarcinomas (ICCs) are primary liver tumors with a poor prognosis. The development of effective therapies has been hampered by a limited understanding of the biology of ICCs. Although ICCs exhibit heterogeneity in location, histology, and marker expression, they are currently thought to derive invariably from the cells lining the bile ducts, biliary epithelial cells (BECs), or liver progenitor cells (LPCs). Despite lack of experimental evidence establishing BECs or LPCs as [...]

Cet article passe en revue les limites des modèles expérimentaux et précliniques pour les recherches sur le cancer

Issues to be considered when studying cancer in vitro

Čunderlíková, Beata

Various cancer treatment approaches have shown promising results when tested preclinically. The results of clinical trials, however, are often disappointing. While searching for the reasons responsible for their failures, the relevance of experimental and preclinical models has to be taken into account. Possible factors that should be considered, including cell modifications during in vitro cultivation, lack of both the relevant interactions and the structural context in vitro have been [...]