Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer du poumon à petites cellules, cette étude met en évidence le rôle du domaine KIX de l'histone acétyltransférase EP 300 dans le développement tumoral

KIX domain determines a selective tumor-promoting role for EP300 and its vulnerability in small cell lung cancer

Kim, Kee-Beom ; Kabra, Ashish ; Kim, Dong-Wook ; Xue, Yongming ; Huang, Yuanjian ; Hou, Pei-Chi ; Zhou, Yunpeng ; Miranda Leilani, J. ; Park, Jae-Il ; Shi, Xiaobing ; Bender Timothy, P. ; Bushweller John, H. ; Park, Kwon-Sik

EP300, a transcription coactivator important in proliferation and differentiation, is frequently mutated in diverse cancer types, including small cell lung cancer (SCLC). While these mutations are thought to result in loss of EP300 function, the impact on tumorigenesis remains largely unknown. Here, we demonstrate that EP300 mutants lacking acetyltransferase domain accelerate tumor development in mouse models of SCLC. However, unexpectedly, complete Ep300 knockout suppresses SCLC development [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire, d'embryons de poissons-zèbres et de données du projet "The Cancer genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les niveaux d'expression de la protéine chaperon CCT3 et du long ARN non codant LINC00326 affectent le métabolisme lipidique des cellules cancéreuses et la croissance tumorale

CCT3-LINC00326 axis regulates hepatocarcinogenic lipid metabolism

Søndergaard, Jonas Nørskov ; Sommerauer, Christian ; Atanasoai, Ionut ; Hinte, Laura C. ; Geng, Keyi ; Guiducci, Giulia ; Brautigam, Lars ; Aouadi, Myriam ; Stojic, Lovorka ; Barragan, Isabel ; Kutter, Claudia

Objective : To better comprehend transcriptional phenotypes of cancer cells, we globally characterised RNA-binding proteins (RBPs) to identify altered RNAs, including long non-coding RNAs (lncRNAs). Design : To unravel RBP-lncRNA interactions in cancer, we curated a list of ~2300 highly expressed RBPs in human cells, tested effects of RBPs and lncRNAs on patient survival in multiple cohorts, altered expression levels, integrated various sequencing, molecular and cell-based data. Results : High [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'oncogène YAP ou l'oncogène TAZ favorise la prolifération cellulaire et la croissance tumorale via un processus impliquant la biosynthèse de polyamines, l'activation du facteur de traduction eIF5A et l'expression de l'hystone déméthylase LSD1

YAP/TAZ drives cell proliferation and tumour growth via a polyamine–eIF5A hypusination–LSD1 axis

Li, Hongde ; Wu, Bo-Kuan ; Kanchwala, Mohammed ; Cai, Jing ; Wang, Li ; Xing, Chao ; Zheng, Yonggang ; Pan, Duojia

Metabolic reprogramming is central to oncogene-induced tumorigenesis by providing the necessary building blocks and energy sources, but how oncogenic signalling controls metabolites that play regulatory roles in driving cell proliferation and tumour growth is less understood. Here we show that oncogene YAP/TAZ promotes polyamine biosynthesis by activating the transcription of the rate-limiting enzyme ornithine decarboxylase 1. The increased polyamine levels, in turn, promote the hypusination of [...]

Menée à partir de l'analyse immunohistochimique de mélanomes nodulaires issus de patients et de l'analyse automatisée d'images microscopiques, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la libération ultrarapide de granules lytiques par les lymphocytes T cytotoxiques, en déclenchant l'entrée d'ions calciques dans les cellules cancéreuses puis la mobilisation des lysosomes vers la synapse immunologique, favorise la réparation de la membrane des cellules cancéreuses et la résistance de ces dernières à la cytotoxicité des lymphocytes T

Ultrarapid lytic granule release from CTLs activates Ca2+-dependent synaptic resistance pathways in melanoma cells

Filali, Liza ; Puissegur, Marie-Pierre ; Cortacero, Kevin ; Cussat-Blanc, Sylvain ; Khazen, Roxana ; Van Acker, Nathalie ; Frenois, François-Xavier ; Abreu, Arnaud ; Lamant, Laurence ; Meyer, Nicolas ; Vergier, Béatrice ; Müller, Sabina ; McKenzie, Brienne ; Valitutti, Salvatore

Human cytotoxic T lymphocytes (CTLs) exhibit ultrarapid lytic granule secretion, but whether melanoma cells mobilize defense mechanisms with commensurate rapidity remains unknown. We used single-cell time-lapse microscopy to offer high spatiotemporal resolution analyses of subcellular events in melanoma cells upon CTL attack. Target cell perforation initiated an intracellular Ca2+ wave that propagated outward from the synapse within milliseconds and triggered lysosomal mobilization to the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'adénocarcinome du côlon et d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle de la kinase eEF-2K dans le devenir et l'immunité antitumorale des lymphocytes T CD8+

Elongation factor-2 kinase is a critical determinant of the fate and antitumor immunity of CD8+ T cells

Das Jugal, Kishore ; Ren, Yijie ; Kumar, Anil ; Peng, Hao-Yun ; Wang, Liqing ; Xiong, Xiaofang ; Alaniz Robert, C. ; de Figueiredo, Paul ; Ren, Xingcong ; Liu, Xiaoqi ; Ryazonov Alexey, G. ; Yang, Jin-Ming ; Song, Jianxun

eEF-2K has important roles in stress responses and cellular metabolism. We report here a previously unappreciated but critical role of eEF-2K in regulating the fate and cytocidal activity of CD8+ T cells. CD8+ T cells from eEF-2K KO mice were more proliferative but had lower survival than their wild-type counterparts after their activation, followed by occurrence of premature senescence and exhaustion. eEF-2K KO CD8+ T cells were more metabolically active and showed hyperactivation of the [...]

Menée in vitro et à l'aide de données de survie portant sur des patients atteints d'un glioblastome, cette étude met en évidence des mutations qui altèrent la structure dimérique du récepteur EGFR et réduisent la capacité de ce dernier à faire la distinction entre ses différents ligands

Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias

Hu, Chun ; Leche, Carlos A. ; Kiyatkin, Anatoly ; Yu, Zhaolong ; Stayrook, Steven E. ; Ferguson, Kathryn M. ; Lemmon, Mark A.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) is frequently mutated in human cancer1,2, and is an important therapeutic target. EGFR inhibitors have been successful in lung cancer, where mutations in the intracellular tyrosine kinase domain activate the receptor1, but not in glioblastoma multiforme (GBM)3, where mutations occur exclusively in the extracellular region. Here we show that common extracellular GBM mutations prevent EGFR from discriminating between its activating ligands4. Different [...]