Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence l'effet d'une dysbiose intestinale sur la proportion de lymphocytes T sécréteurs d'interleukine IL-9 et l'immunité antitumorale

Host dysbiosis negatively impacts IL-9-producing T-cell differentiation and antitumour immunity

Almeida, Rafael Ribeiro ; Vieira, Raquel de Souza ; Castoldi, Angela ; Terra, Fernanda Fernandes ; Melo, Amanda Campelo L. ; Canesso, Maria Cecília Campos ; Lemos, Luísa ; Cipelli, Marcella ; Rana, Nisha ; Hiyane, Meire Ioshie ; Pearce, Erika L. ; Martins, Flaviano dos Santos ; Faria, Ana Maria Caetano de ; Câmara, Niels Olsen Saraiva

Background : Host–microbiota interactions shape T-cell differentiation and promote tumour immunity. Although IL-9-producing T cells have been described as potent antitumour effectors, their role in microbiota-mediated tumour control remains unclear. Methods : We analysed the impact of the intestinal microbiota on the differentiation of colonic lamina propria IL-9-producing T cells in germ-free and dysbiotic mice. Systemic effects of the intestinal microbiota on IL-9-producing T cells and the [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les oncométabolites 2-hydroxyglutarate, succinate et fumarate, en perturbant la signalisation de la chromatine, supprime le processus de réparation de l'ADN

Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling

Sulkowski, Parker L. ; Oeck, Sebastian ; Dow, Jonathan ; Economos, Nicholas G. ; Mirfakhraie, Lily ; Liu, Yanfeng ; Noronha, Katelyn ; Bao, Xun ; Li, Jing ; Shuch, Brian M. ; King, Megan C. ; Bindra, Ranjit S. ; Glazer, Peter M.

Deregulation of metabolism and disruption of genome integrity are hallmarks of cancer1. Increased levels of the metabolites 2-hydroxyglutarate, succinate and fumarate occur in human malignancies owing to somatic mutations in the isocitrate dehydrogenase-1 or -2 (IDH1 or IDH2) genes, or germline mutations in the fumarate hydratase (FH) and succinate dehydrogenase genes (SDHA, SDHB, SDHC and SDHD), respectively2–4. Recent work has made an unexpected connection between these metabolites and DNA [...]

A partir de données issues d'analyses cristallographiques, biochimiques et microscopiques, cette étude examine la structure du domaine catalytique de la nucléase humaine XPG, une protéine impliquée dans plusieurs voies de réparation de l'ADN, identifie les caractéristiques structurelles liées à ses activités enzymatiques et à sa régulation, puis explique comment des mutations au niveau du gène codant pour XPG peuvent induire une neurodégénérescence ou le développement d'un xeroderma pigmentosum, une maladie se caractérisant notamment par un risque accru de cancer de la peau

Human XPG nuclease structure, assembly, and activities with insights for neurodegeneration and cancer from pathogenic mutations

Tsutakawa, Susan E. ; Sarker, Altaf H. ; Ng, Clifford ; Arvai, Andrew S. ; Shin, David S. ; Shih, Brian ; Jiang, Shuai ; Thwin, Aye C. ; Tsai, Miaw-Sheue ; Willcox, Alexandra ; Her, Mai Zong ; Trego, Kelly S. ; Raetz, Alan G. ; Rosenberg, Daniel ; Bacolla, Albino ; Hammel, Michal ; Griffith, Jack D. ; Cooper, Priscilla K. ; Tainer, John A.

DNA repair is essential to life and to avoidance of genome instability and cancer. Xeroderma pigmentosum group G (XPG) protein acts in multiple DNA repair pathways, both as an active enzyme and as a scaffold for coordinating with other repair proteins. We present here the structure of the catalytic domain responsible for its DNA binding and nuclease activity. Our analysis provides structure-based hypotheses for how XPG recognizes its bubble DNA substrate and predictions of the structural [...]

Menée sur des cellules colorectales humaines infectées par la bactérie Escherichia coli et menée à partir notamment de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence des cassures double-brin de l'ADN associées à la colibactine, une toxine provenant de certaines souches d'Escherichia coli, et démontre le rôle de cette toxine dans la survenue de tumeurs

Colibactin DNA-damage signature indicates mutational impact in colorectal cancer

Dziubańska-Kusibab, Paulina J. ; Berger, Hilmar ; Battistini, Federica ; Bouwman, Britta A. M. ; Iftekhar, Amina ; Katainen, Riku ; Cajuso, Tatiana ; Crosetto, Nicola ; Orozco, Modesto ; Aaltonen, Lauri A. ; Meyer, Thomas F.

The mucosal epithelium is a common target of damage by chronic bacterial infections and the accompanying toxins, and most cancers originate from this tissue. We investigated whether colibactin, a potent genotoxin1 associated with certain strains of Escherichia coli2, creates a specific DNA-damage signature in infected human colorectal cells. Notably, the genomic contexts of colibactin-induced DNA double-strand breaks were enriched for an AT-rich hexameric sequence motif, associated with [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe de carcinome épidermoïde du col utérin sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'antigène CD109 favorise la carcinogenèse et l'agressivité de la tumeur via la régulation de la signalisation du récepteur EGFR et du facteur de transcription STAT3

CD109 mediates tumorigenicity and cancer aggressiveness via regulation of EGFR and STAT3 signalling in cervical squamous cell carcinoma

Mo, Xue-Tang ; Leung, Thomas Ho-Yin ; Tang, Hermit Wai-Man ; Siu, Michelle Kwan-Yee ; Wan, Peter Kok-Ting ; Chan, Karen Kar-Loen ; Cheung, Annie Nga-Yin ; Ngan, Hextan Yuen-Sheung

Background : CD109 was involved in the tumorigenesis and progression of various cancers via TGF-

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les phosphoprotéines DARPP-32 et t-DARPP, régulées par le facteur de transription ASCL1, favorisent la croissance des tumeurs du poumon à petites cellules ainsi que la prolifération des cellules cancéreuses neuroendocrines

ASCL1-regulated DARPP-32 and t-DARPP stimulate small cell lung cancer growth and neuroendocrine tumour cell proliferation

Alam, Sk Kayum ; Wang, Li ; Ren, Yanan ; Hernandez, Christina E. ; Kosari, Farhad ; Roden, Anja C. ; Yang, Rendong ; Hoeppner, Luke H.

Background : Small cell lung cancer (SCLC) is the most aggressive form of lung cancer, and new molecular insights are necessary for prognostic and therapeutic advances. Methods : Dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein, Mr 32000 (DARPP-32) and its N-terminally truncated splice variant, t-DARPP, were stably overexpressed or ablated in human DMS-53 and H1048 SCLC cells. Functional assays and immunoblotting were used to assess how DARPP-32 isoforms regulate SCLC cell growth, proliferation, and [...]

Menée à l'aide de cellules de cancer du côlon et d'échantillons tumoraux, cette étude met en évidence une surexpression de la kinase SGK2 dans les cellules cancéreuses et démontre le rôle de cette kinase dans la transition épithélio-mésenchymateuse

SGK2 is overexpressed in colon cancer and promotes epithelial-mesenchymal transition in colon cancer cells

Liu, Yang ; liu, Junying ; Kong, Xin ; Li, Han ; Shao, Jianying ; Jiang, Ziting

Human cancers often related to signal pathway variation, the phosphoinositide-3-kinase (PI3K) pathway is one of it. AKT kinase family is the most common downstream of PI3K pathway. The serum and glucocorticoid kinase 2(SGK2) is similar to AKT as the downstream of PI3K pathway. Up to now, we have few understanding of SGK2 in colon cancer. We determined the 20 colon cancer samples mRNA level. Later, we silence SGK2 in colon cancer cells. We found that SGK2 is up-regulated in colon cancer [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du sein, cette étude met en évidence le rôle des cellules NK dans l'évolution clonale des métastases

Resistance to natural killer cell immunosurveillance confers a selective advantage to polyclonal metastasis

Lo, Hin Ching ; Xu, Zhan ; Kim, Ik Sun ; Pingel, Bradley ; Aguirre, Sergio ; Kodali, Srikanth ; Liu, Jun ; Zhang, Weijie ; Muscarella, Aaron M. ; Hein, Sarah M. ; Krupnick, Alexander S. ; Neilson, Joel R. ; Paust, Silke ; Rosen, Jeffrey M. ; Wang, Hai ; Zhang, Xiang H. F.

Polyclonal metastases frequently arise from clusters of circulating tumor cells (CTCs). CTC clusters metastasize better than single CTCs, but the underlying molecular mechanisms are poorly understood. Here, we show that polyclonal metastatic seeds exhibit higher resistance to natural killer (NK) cell killing. Using breast cancer models, we observed higher proportions of polyclonal lung metastasis in immunocompetent mice compared with mice lacking NK cells. Depleting NK cells selectively [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome épidermoïde de la cavité buccale et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine BRD4, via la régulation épigénétique du gène de la métalloprotéinase MMP2, favorise le processus métastatique

BRD4 promotes metastatic potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation of the MMP2 gene

Yamamoto, Tatsuro ; Hirosue, Akiyuki ; Nakamoto, Masafumi ; Yoshida, Ryoji ; Sakata, Junki ; Matsuoka, Yuichiro ; Kawahara, Kenta ; Nagao, Yuka ; Nagata, Masashi ; Takahashi, Nozomu ; Hiraki, Akimitsu ; Shinohara, Masanori ; Nakao, Mitsuyoshi ; Saitoh, Noriko ; Nakayama, Hideki

Background : Oral squamous cell carcinoma (OSCC) has increased morbidity, and its high metastatic potential affects patient survival. Bromodomain containing 4 (BRD4) is a chromatin protein that associates with acetylated histone lysines and facilitates transcription. BRD4 has been implicated in cell proliferation, metastasis, and prognosis in several types of cancer. However, the role of BRD4 in OSCC remains to be elucidated. Methods : We investigated the role of BRD4 and its potential utility [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude démontre que la présence d'une mutation au niveau du gène Keap1 confère aux cellules d'adénocarcinome pulmonaire une dépendance à la protéine SLC33A1

Keap1 mutation renders lung adenocarcinomas dependent on Slc33a1

Romero, Rodrigo ; Sanchez-Rivera, Francisco J. ; Westcott, Peter M. K. ; Mercer, Kim L. ; Bhutkar, Arjun ; Muir, Alexander ; González Robles, Tania J. ; Lamboy Rodríguez, Swanny ; Liao, Laura Z. ; Ng, Sheng Rong ; Li, Leanne ; Colón, Caterina I. ; Naranjo, Santiago ; Beytagh, Mary Clare ; Lewis, Caroline A. ; Hsu, Peggy P. ; Bronson, Roderick T. ; Vander Heiden, Matthew G. ; Jacks, Tyler

Approximately 20–30% of human lung adenocarcinomas (LUADs) harbor mutations in Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) that hyperactivate the nuclear factor, erythroid 2-like 2 (NFE2L2) antioxidant program. We previously showed that Kras-driven Keap1-mutant LUAD is highly aggressive and dependent on glutaminolysis. Here we performed a druggable genome CRISPR screen and uncovered a Keap1-mutant-specific dependency on solute carrier family 33 member 1 (Slc33a1), as well as several [...]

Menée à partir d'échantillons de tumeurs primitives, de métastases ou de tissus sains provenant de 11 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et menée à l'aide de xénogreffes dérivées de ces patients, cette étude analyse l'évolution clonale des cellules cancéreuses

The clonal evolution of metastatic colorectal cancer

Dang, Ha X. ; Krasnick, Bradley A. ; White, Brian S. ; Grossman, Julie G. ; Strand, Matthew S. ; Zhang, Jin ; Cabanski, Christopher R. ; Miller, Christopher A. ; Fulton, Robert S. ; Goedegebuure, S. Peter ; Fronick, Catrina C. ; Griffith, Malachi ; Larson, David E. ; Goetz, Brian D. ; Walker, Jason R. ; Hawkins, William G. ; Strasberg, Steven M. ; Linehan, David C. ; Lim, Kian H. ; Lockhart, A. Craig ; Mardis, Elaine R. ; Wilson, Richard K. ; Ley, Timothy J. ; Maher, Christopher A. ; Fields, Ryan C.

Tumor heterogeneity and evolution drive treatment resistance in metastatic colorectal cancer (mCRC). Patient-derived xenografts (PDXs) can model mCRC biology; however, their ability to accurately mimic human tumor heterogeneity is unclear. Current genomic studies in mCRC have limited scope and lack matched PDXs. Therefore, the landscape of tumor heterogeneity and its impact on the evolution of metastasis and PDXs remain undefined. We performed whole-genome, deep exome, and targeted validation [...]