Menée sur des lignées de cellules humaines cancéreuses et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la ferrédoxine réductase, en agissant sur l'expression du suppresseur de tumeur TP73 via la protéine liant le fer IRP2, contrôle le processus de vieillissement et de suppression des cellules tumorales

FDXR regulates TP73 tumor suppressor via IRP2 to modulate aging and tumor suppression

Zhang, Jin ; Kong, Xiangmudong ; Zhang, Yanhong ; Sun, Wenqiang ; Wang, Jian ; Chen, Mingyi ; Chen, Xinbin

Ferredoxin reductase (FDXR) is a mitochondrial flavoprotein that initiates electron transport from NADPH to several cytochromes P450 via two electron carriers, ferredoxin 1 (FDX1) and FDX2. FDXR is the sole ferredoxin reductase in humans and plays a critical role in steroidogenesis and biosynthesis of heme and iron–sulfur clusters. However, much less is known about the role of FDXR in cancer. Here, we showed that FDXR plays a role in tumorigenesis by modulating expression of the tumor [...]

Menée à l'aide d'échantillons tissulaires de cancer gastrique, d'échantillons de muqueuse gastrique non cancéreuse et d'un modèle murin, cette étude démontre que le long ARN non codant HNF1A-AS1 fonctionne comme un ARN endogène concurrent et active la voie de signalisation PI3K/AKT en supprimant la fonction du microARN miR-30b-3p

LncRNA-HNF1A-AS1 functions as a competing endogenous RNA to activate PI3K/AKT signalling pathway by sponging miR-30b-3p in gastric cancer

Liu, Hai-Ting ; Ma, Ran-Ran ; Lv, Bei-Bei ; Zhang, Hui ; Shi, Duan-Bo ; Guo, Xiang-Yu ; Zhang, Guo-Hao ; Gao, Peng

Background : Accumulating evidence demonstrated that long noncoding RNAs (lncRNAs) played important regulatory roles in many cancer types. However, the role of lncRNAs in gastric cancer (GC) progression remains unclear. Methods : RT-qPCR assay was performed to detect the expression of HNF1A-AS1 in gastric cancer tissues and the non-tumourous gastric mucosa. Overexpression and RNA interference approaches were used to investigate the effects of HNF1A-AS1 on GC cells. Insight into competitive [...]

Cet article passe en revue les découvertes concernant les mécanismes par lesquels la perte de la fonction de la phosphatase PTEN peut modifier la réponse immunitaire à plusieurs types de cancer

Emerging role of PTEN loss in evasion of the immune response to tumours

Vidotto, Thiago ; Melo, Camila Morais ; Castelli, Erick ; Koti, Madhuri ; dos Reis, Rodolfo Borges ; Squire, Jeremy A.

Mutations in PTEN activate the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signalling network, leading to many of the characteristic phenotypic changes of cancer. However, the primary effects of this gene on oncogenesis through control of the PI3K–AKT–mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway might not be the only avenue by which PTEN affects tumour progression. PTEN has been shown to regulate the antiviral interferon network and thus alter how cancer cells communicate with and are targeted by immune [...]

Menée à l'aide de modèles murins et de la technologie CRISPR, cette étude met en évidence le rôle de Staufen2, une protéine liant l'ARN, dans la progression des leucémies myéloïdes

An in vivo genome-wide CRISPR screen identifies the RNA-binding protein Staufen2 as a key regulator of myeloid leukemia

Bajaj, Jeevisha ; Hamilton, Michael ; Shima, Yutaka ; Chambers, Kendall ; Spinler, Kyle ; Van Nostrand, Eric L. ; Yee, Brian A. ; Blue, Steven M. ; Chen, Michael ; Rizzeri, David ; Chuah, Charles ; Oehler, Vivian G. ; Broome, H. Elizabeth ; Sasik, Roman ; Scott-Browne, James ; Rao, Anjana ; Yeo, Gene W. ; Reya, Tannishtha

Aggressive myeloid leukemias such as blast crisis chronic myeloid leukemia and acute myeloid leukemia remain highly lethal. Here we report a genome-wide in vivo CRISPR screen to identify new dependencies in this disease. Among these, RNA-binding proteins (RBPs) in general, and the double-stranded RBP Staufen2 (Stau2) in particular, emerged as critical regulators of myeloid leukemia. In a newly developed knockout mouse, loss of Stau2 led to a profound decrease in leukemia growth and improved [...]

Menée en Chine à partir de données cliniques et génétiques portant sur 518 puis 522 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas puis menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la méthylation de la N6-méthyladénosine de l'ARN messager de PIK3CB favorise la progression des tumeurs présentant une déficience de la phosphatase PTEN en activant la voie de signalisation de la kinase AKT

N6-methyladenosine mRNA methylation of PIK3CB regulates AKT signalling to promote PTEN-deficient pancreatic cancer progression

Tian, Jianbo ; Zhu, Ying ; Rao, Meilin ; Cai, Yimin ; Lu, Zequn ; Zou, Danyi ; Peng, Xiating ; Ying, Pingting ; Zhang, Ming ; Niu, Siyuan ; Li, Yue ; Zhong, Rong ; Chang, Jiang ; Miao, Xiaoping

Objective : Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancers worldwide. Thus far, most drugs have failed to significantly improve patient survival. N6-methyladenosine (m6A) plays an important role in the progression of PDAC, but its aberrant regulation driven by germline variants in human diseases remains unclear. Design : We first performed an exome-wide association analysis in 518 PDAC patients with overall survival and replicated in an independent population [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'autophagie des cellules cancéreuses favorise l'échappement immunitaire de la tumeur en dégradant les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I

Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I

Yamamoto, Keisuke ; Venida, Anthony ; Yano, Julian ; Biancur, Douglas E. ; Kakiuchi, Miwako ; Gupta, Suprit ; Sohn, Albert S. W. ; Mukhopadhyay, Subhadip ; Lin, Elaine Y. ; Parker, Seth J. ; Banh, Robert S. ; Paulo, Joao A. ; Wen, Kwun Wah ; Debnath, Jayanta ; Kim, Grace E. ; Mancias, Joseph D. ; Fearon, Douglas T. ; Perera, Rushika M. ; Kimmelman, Alec C.

Immune evasion is a major obstacle for cancer treatment. Common mechanisms of evasion include impaired antigen presentation caused by mutations or loss of heterozygosity of the major histocompatibility complex class I (MHC-I), which has been implicated in resistance to immune checkpoint blockade (ICB) therapy1–3. However, in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which is resistant to most therapies including ICB4, mutations that cause loss of MHC-I are rarely found5 despite the frequent [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation du facteur de transcription NRF2 favorise le réveil des cellules tumorales dormantes via le rétablissement de l'homéostasie redox et l'augmentation de la synthèse de nouveaux nucléotides

NRF2 activation promotes the recurrence of dormant tumour cells through regulation of redox and nucleotide metabolism

Fox, Douglas B. ; Garcia, Nina Marie G. ; McKinney, Brock J. ; Lupo, Ryan ; Noteware, Laura C. ; Newcomb, Rachel ; Liu, Juan ; Locasale, Jason W. ; Hirschey, Matthew D. ; Alvarez, James V.

The survival and recurrence of dormant tumour cells following therapy is a leading cause of death in patients with cancer. The metabolic properties of these cells are likely to be distinct from those of rapidly growing tumours. Here we show that Her2 downregulation in breast cancer cells promotes changes in cellular metabolism, culminating in oxidative stress and compensatory upregulation of the antioxidant transcription factor NRF2. NRF2 is activated during dormancy and in recurrent tumours in [...]

Menée à l'aide de cellules humaines de cancer du poumon et d'une technique de criblage basée sur la technologie CRISPR, cette étude met en évidence le rôle du facteur de démarrage eIF5B dans la traduction, dépendante de la réponse intégrée au stress, de l'ARN messager du ligand PD-L1

eIF5B drives integrated stress response-dependent translation of PD-L1 in lung cancer

Suresh, Shruthy ; Chen, BeiBei ; Zhu, JIngfei ; Golden, Ryan J. ; Lu, Changzheng ; Evers, Bret M. ; Novaresi, Nicole ; Smith, Bethany ; Zhan, Xiaowei ; Schmid, Vanessa ; Jun, Sojeong ; Karacz, Chelsea M. ; Peyton, Michael ; Zhong, Lin ; Wen, Zhuoyu ; Sathe, Adwait Amod ; Xing, Chao ; Behrens, Carmen ; Wistuba, Ignacio I. ; Xiao, Guanghua ; Xie, Yang ; Fu, Yang-Xin ; Minna, John D. ; Mendell, Joshua T. ; O’Donnell, Kathryn A.

Cancer cells express high levels of programmed death ligand 1 (PD-L1), a ligand of the programmed cell death protein 1 (PD-1) receptor on T cells, allowing tumors to suppress T cell activity. Clinical trials utilizing antibodies that disrupt the PD-1/PD-L1 checkpoint have yielded remarkable results, with anti-PD-1 immunotherapy approved as a first-line therapy for patients with lung cancer. We used CRISPR-based screening to identify regulators of PD-L1 in human lung cancer cells, revealing [...]

Menée à partir de données de séquençage du génome entier de 215 tumeurs mammaires et de l'analyse de réarrangements de gènes adjacents, cette étude met en évidence la présence de gènes de fusion BCL2L14-ETV6 dans les formes les plus agressives du cancer du sein triple négatif

Landscape analysis of adjacent gene rearrangements reveals BCL2L14–ETV6 gene fusions in more aggressive triple-negative breast cancer

Lee, Sanghoon ; Hu, Yiheng ; Loo, Suet Kee ; Tan, Ying ; Bhargava, Rohit ; Lewis, Michael T. ; Wang, Xiao-Song

Identification of triple-negative breast cancer (TNBC)-specific genetic events that could guide the treatment decisions represents an unmet clinical need, whereas recent genomic sequencing studies have revealed a paucity of TNBC-specific mutations. In this study, analysis of whole-genome sequencing data for 215 breast tumors catalogued 99 recurrent gene fusions. Among different types of rearrangements, we found that a special class of cryptic adjacent gene rearrangements (AGRs) may occur more [...]

Menée à partir du séquençage du génome entier de cellules issues de glandes d'épithéliums utérins normaux prélevées sur 18 femmes âgées de 19 à 81 ans, cette étude analyse l'évolution de la charge mutationnelle des tissus au cours du vieillissement

The mutational landscape of normal human endometrial epithelium

Moore, Luiza ; Leongamornlert, Daniel ; Coorens, Tim H. H. ; Sanders, Mathijs A. ; Ellis, Peter ; Dentro, Stefan C. ; Dawson, Kevin J. ; Butler, Tim ; Rahbari, Raheleh ; Mitchell, Thomas J. ; Maura, Francesco ; Nangalia, Jyoti ; Tarpey, Patrick S. ; Brunner, Simon F. ; Lee-Six, Henry ; Hooks, Yvette ; Moody, Sarah ; Mahbubani, Krishnaa T. ; Jimenez-Linan, Mercedes ; Brosens, Jan J. ; Iacobuzio-Donahue, Christine A. ; Martincorena, Inigo ; Saeb-Parsy, Kourosh ; Campbell, Peter J. ; Stratton, Michael R.

All normal somatic cells are thought to acquire mutations, but understanding of the rates, patterns, causes and consequences of somatic mutations in normal cells is limited. The uterine endometrium adopts multiple physiological states over a lifetime and is lined by a gland-forming epithelium1,2. Here, using whole-genome sequencing, we show that normal human endometrial glands are clonal cell populations with total mutation burdens that increase at about 29 base substitutions per year and that [...]