Cet article analyse le rôle des molécules d'ARN dans la réparation des cassures de l'ADN double brin

The roles of RNA in DNA double-strand break repair

Bader, Aldo S. ; Hawley, Ben R. ; Wilczynska, Ania ; Bushell, Martin

Effective DNA repair is essential for cell survival: a failure to correctly repair damage leads to the accumulation of mutations and is the driving force for carcinogenesis. Multiple pathways have evolved to protect against both intrinsic and extrinsic genotoxic events, and recent developments have highlighted an unforeseen critical role for RNA in ensuring genome stability. It is currently unclear exactly how RNA molecules participate in the repair pathways, although many models have been [...]

A l'aide d'une approche méthodologique utilisant la technique d'édition génomique CRISPR–Cas9 et permettant d'analyser les isoformes de séquences d'ARN, cette étude met en évidence le rôle, dans la croissance cellulaire normale et la suppression de tumeurs, d'exons dits "poison" qui perturbent les cadres de lecture du gène hôte et qui sont généralement hautement conservés d'une espèce à l'autre

RNA isoform screens uncover the essentiality and tumor-suppressor activity of ultraconserved poison exons

Thomas, James D. ; Polaski, Jacob T. ; Feng, Qing ; De Neef, Emma J. ; Hoppe, Emma R. ; McSharry, Maria V. ; Pangallo, Joseph ; Gabel, Austin M. ; Belleville, Andrea E. ; Watson, Jacqueline ; Nkinsi, Naomi T. ; Berger, Alice H. ; Bradley, Robert K.

While RNA-seq has enabled comprehensive quantification of alternative splicing, no correspondingly high-throughput assay exists for functionally interrogating individual isoforms. We describe pgFARM (paired guide RNAs for alternative exon removal), a CRISPR–Cas9-based method to manipulate isoforms independent of gene inactivation. This approach enabled rapid suppression of exon recognition in polyclonal settings to identify functional roles for individual exons, such as an SMNDC1 cassette exon [...]

A partir des données de la base ClinVar et afin de réduire le nombre de variants de signification inconnue, cette étude identifie les mutations faux sens situées dans les régions des gènes BRCA1 et BRCA2 peu sensibles aux mutations

Systematic misclassification of missense variants in BRCA1 and BRCA2 “coldspots”

Dines, Jennifer N. ; Shirts, Brian H. ; Slavin, Thomas P. ; Walsh, Tom ; King, Mary-Claire ; Fowler, Douglas M. ; Pritchard, Colin C.

Guidelines for variant interpretation incorporate variant hotspots in critical functional domains as evidence for pathogenicity (e.g., PM1 and PP2), but do not use “coldspots,” that is, regions without essential functions that tolerate variation, as evidence a variant is benign. To improve variant classification we evaluated BRCA1 and BRCA2 missense variants reported in ClinVar to identify regions where pathogenic missenses are extremely infrequent, defined as coldspots.

A partir de la réalisation d'une cartographie fine de 150 régions génomiques présentant des variants associés au risque de cancer du sein, cette étude identifie 191 gènes susceptibles d'être concernés par ces variants

Fine-mapping of 150 breast cancer risk regions identifies 191 likely target genes

Fachal, Laura ; Aschard, Hugues ; Beesley, Jonathan ; Barnes, Daniel R. ; Allen, Jamie ; Kar, Siddhartha ; Pooley, Karen A. ; Dennis, Joe ; Michailidou, Kyriaki ; Turman, Constance ; Soucy, Penny ; Lemaçon, Audrey ; Lush, Michael ; Tyrer, Jonathan P. ; Ghoussaini, Maya ; Marjaneh, Mahdi Moradi ; Jiang, Xia ; Agata, Simona ; Aittomaki, Kristiina ; Alonso, M. Rosario ; Andrulis, Irene L. ; Anton-Culver, Hoda ; Antonenkova, Natalia N. ; Arason, Adalgeir ; Arndt, Volker ; Aronson, Kristan J. ; Arun, Banu K. ; Auber, Bernd ; Auer, Paul L. ; Azzollini, Jacopo ; Balmañà, Judith ; Barkardottir, Rosa B. ; Barrowdale, Daniel ; Beeghly-Fadiel, Alicia ; Benítez, Javier ; Bermisheva, Marina ; Białkowska, Katarzyna ; Blanco, Amie M. ; Blomqvist, Carl ; Blot, William ; Bogdanova, Natalia V. ; Bojesen, Stig E. ; Bolla, Manjeet K. ; Bonanni, Bernardo ; Borg, Ake ; Bosse, Kristin ; Brauch, Hiltrud ; Brenner, Hermann ; Briceno, Ignacio ; Brock, Ian W. ; Brooks-Wilson, Angela ; Brüning, Thomas ; Burwinkel, Barbara ; Buys, Saundra S. ; Cai, Qiuyin ; Caldes, Trinidad ; Caligo, Maria A. ; Camp, Nicola J. ; Campbell, Ian ; Canzian, Federico ; Carroll, Jason S. ; Carter, Brian D. ; Castelao, Jose E. ; Chiquette, Jocelyne ; Christiansen, Hans ; Chung, Wendy K. ; Claes, Kathleen B. M. ; Clarke, Christine L. ; Mari, Veronique ; Berthet, Pascaline ; Castera, Laurent ; Vaur, Dominique ; Lallaoui, Hakima ; Bignon, Yves-Jean ; Uhrhammer, Nancy ; Bonadona, Valerie ; Lasset, Christine ; Révillion, Françoise ; Vennin, Paul ; Muller, Daniele ; Gomes, Denise Molina ; Ingster, Olivier ; Coupier, Isabelle ; Pujol, Pascal ; Collonge-Rame, Marie-Agnès ; Mortemousque, Isabelle ; Bera, Odile ; Rose, Mickaelle ; Baurand, Amandine ; Bertolone, Geoffrey ; Faivre, Laurence ; Dreyfus, Hélène ; Leroux, Dominique ; Venat-Bouvet, Laurence ; Bézieau, Stéphane ; Delnatte, Capucine ; Chiesa, Jean ; Gilbert-Dussardier, Brigitte ; Gesta, Paul ; Prieur, Fabienne Prieur ; Bronner, Myriam ; Sokolowska, Johanna ; Coulet, Florence ; Boutry-Kryza, Nadia ; Calender, Alain ; Giraud, Sophie ; Leone, Mélanie ; Fert-Ferrer, Sandra ; Stoppa-Lyonnet, Dominique ; Jiao, Yue ; Lesueur, Fabienne Lesueur ; Mebirouk, Noura ; Barouk-Simonet, Emmanuelle ; Bubien, Virginie ; Longy, Michel ; Sevenet, Nicolas ; Gladieff, Laurence ; Toulas, Christine ; Reimineras, Audrey ; Sobol, Hagay ; Paillerets, Brigitte Bressac-de ; Cabaret, Odile ; Caron, Olivier ; Guillaud-Bataille, Marine ; Rouleau, Etienne ; Belotti, Muriel ; Buecher, Bruno ; Caputo, Sandrine ; Colas, Chrystelle ; Pauw, Antoine De ; Fourme, Emmanuelle ; Gauthier-Villars, Marion ; Golmard, Lisa ; Moncoutier, Virginie ; Saule, Claire ; Donaldson, Alan ; Murray, Alex ; Brady, Angela ; Brewer, Carole ; Pottinger, Caroline ; Miller, Clare ; Gallagher, David ; Gregory, Helen ; Cook, Jackie ; Eason, Jacqueline ; Adlard, Julian ; Barwell, Julian ; Ong, Kai-ren ; Snape, Katie ; Walker, Lisa ; Izatt, Louise ; Side, Lucy ; Tischkowitz, Marc ; Rogers, Mark T. ; Porteous, Mary E. ; Ahmed, Munaza ; Morrison, Patrick J. ; Brennan, Paul ; Eeles, Ros ; Davidson, Rosemarie ; Collee, J. Margriet ; Cornelissen, Sten ; Couch, Fergus J. ; Cox, Angela ; Cross, Simon S. ; Cybulski, Cezary ; Czene, Kamila ; Daly, Mary B. ; de la Hoya, Miguel ; Devilee, Peter ; Díez, Orland ; Ding, Yuan Chun ; Dite, Gillian S. ; Domchek, Susan M. ; Dörk, Thilo ; dos-Santos-Silva, Isabel ; Droit, Arnaud ; Dubois, Stéphane ; Dumont, Martine ; Duran, Mercedes ; Durcan, Lorraine ; Dwek, Miriam ; Eccles, Diana M. ; Engel, Christoph ; Eriksson, Mikael ; Evans, D. Gareth ; Fasching, Peter A. ; Fletcher, Olivia ; Floris, Giuseppe ; Flyger, Henrik ; Foretova, Lenka ; Foulkes, William D. ; Friedman, Eitan ; Fritschi, Lin ; Frost, Debra ; Gabrielson, Marike ; Gago-Dominguez, Manuela ; Gambino, Gaetana ; Ganz, Patricia A. ; Gapstur, Susan M. ; Garber, Judy ; Garcia-Saenz, Jose A. ; Gaudet, Mia M. ; Georgoulias, Vassilios ; Giles, Graham G. ; Glendon, Gord ; Godwin, Andrew K. ; Goldberg, Mark S. ; Goldgar, David E. ; Gonzalez-Neira, Anna ; Tibiletti, Maria Grazia ; Greene, Mark H. ; Grip, Mervi ; Gronwald, Jacek ; Grundy, Anne ; Guénel, Pascal ; Hahnen, Eric ; Haiman, Christopher A. ; Håkansson, Niclas ; Hall, Per ; Hamann, Ute ; Harrington, Patricia A. ; Hartikainen, Jaana M. ; Hartman, Mikael ; He, Wei ; Healey, Catherine S. ; Heemskerk-Gerritsen, Bernadette A. M. ; Heyworth, Jane ; Hillemanns, Peter ; Hogervorst, Frans B. L. ; Hollestelle, Antoinette ; Hooning, Maartje J. ; Hopper, John L. ; Howell, Anthony ; Huang, Guanmengqian ; Hulick, Peter J. ; Imyanitov, Evgeny N. ; Sexton, Adrienne ; Christian, Alice ; Trainer, Alison ; Spigelman, Allan ; Fellows, Andrew ; Shelling, Andrew ; Fazio, Anna De ; Blackburn, Anneke ; Crook, Ashley ; Meiser, Bettina ; Patterson, Briony ; Clarke, Christine ; Saunders, Christobel ; Hunt, Clare ; Scott, Clare ; Amor, David ; Marsh, Deb ; Edkins, Edward ; Salisbury, Elizabeth ; Haan, Eric ; Neidermayr, Eveline ; Macrea, Finlay ; Farshid, Gelareh ; Lindeman, Geoff ; Trench, Georgia ; Mann, Graham ; Giles, Graham ; Gill, Grantley ; Thorne, Heather ; Hickie, Ian ; Winship, Ingrid ; Flanagan, James ; Kollias, James ; Visvader, Jane ; Stone, Jennifer ; Taylor, Jessica ; Burke, Jo ; Saunus, Jodi ; Forbes, John ; Hopper, John ; Kirk, Judy ; French, Juliet ; Tucker, Kathy ; Wu, Kathy ; Phillips, Kelly ; Lipton, Lara ; Andrews, Leslie ; Lobb, Lizz ; Walker, Logan ; Kentwell, Maira ; Spurdle, Mandy ; Cummings, Margaret ; Gleeson, Margaret ; Harris, Marion ; Jenkins, Mark ; Young, Mary Anne ; Delatycki, Martin ; Wallis, Mathew ; Gemo Study Collaborators ; Embrace Collaborators ; K. ConFab Investigators

Genome-wide association studies have identified breast cancer risk variants in over 150 genomic regions, but the mechanisms underlying risk remain largely unknown. These regions were explored by combining association analysis with in silico genomic feature annotations. We defined 205 independent risk-associated signals with the set of credible causal variants in each one. In parallel, we used a Bayesian approach (PAINTOR) that combines genetic association, linkage disequilibrium and enriched [...]

Menée à partir d'un modèle mathématique intégrant des données épidémiologiques et des données de séquençage, cette étude analyse la chronologie des événements mutationnels dans la tumorigenèse

Revisiting the tumorigenesis timeline with a data-driven generative model

Lahouel, Kamel ; Younes, Laurent ; Danilova, Ludmila ; Giardiello, Francis M. ; Hruban, Ralph H. ; Groopman, John ; Kinzler, Kenneth W. ; Vogelstein, Bert ; Geman, Donald ; Tomasetti, Cristian

Recently, investigators have shown that only a few driver gene mutational events appear to be needed for cancer to occur. However, the reason that some mutational events precede others in the same cancer and the explanation for tissue-specific differences in this timing, remain mysterious. We here combine mathematical modeling with epidemiologic studies and sequencing data to address these questions. We suggest that the first driver event in cancers generally occurred at early ages and provide [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude démontre que la réponse du système immunitaire contre les cellules cancéreuses peut favoriser leur prolifération et le développement de métastases

Immunity against cancer cells may promote their proliferation and metastasis

Lin, Chih-Wei ; Xie, Jia ; Zhang, Ding ; Han, Kyung Ho ; Grande, Geramie ; Wu, Nicholas C. ; Yang, Zhuo ; Yea, Kyungmoo ; Lerner, Richard A.

We present a concept in cancer where an immune response is detrimental rather than helpful. Two autoantibodies recognize the growth factor receptor which was isolated from cancer patients. One antibody was shown to increase breast cancer cell growth, whereas the other antibody inhibited growth. This study demonstrates that individual autoantibodies may play a role in cancer and that the agonist autoantibody in cancer patients is deleterious and harmful.Herein we present a concept in cancer [...]

Menée à partir du séquençage du génome entier et de l'analyse phylogénétique de 388 échantillons tumoraux prélevés sur 18 patients atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage, cette étude met en évidence un mode de dissémination se caractérisant par la rapidité de la progression tumorale et de la migration de sous-clones de cellules cancéreuses vers les ganglions lymphatiques et les tissus distants

Genomic evidence supports a clonal diaspora model for metastases of esophageal adenocarcinoma

Noorani, Ayesha ; Li, Xiaodun ; Goddard, Martin ; Crawte, Jason ; Alexandrov, Ludmil B. ; Secrier, Maria ; Eldridge, Matthew D. ; Bower, Lawrence ; Weaver, Jamie ; Lao-Sirieix, Pierre ; Martincorena, Inigo ; Debiram-Beecham, Irene ; Grehan, Nicola ; MacRae, Shona ; Malhotra, Shalini ; Miremadi, Ahmad ; Thomas, Tabitha ; Galbraith, Sarah ; Petersen, Lorraine ; Preston, Stephen D. ; Gilligan, David ; Hindmarsh, Andrew ; Hardwick, Richard H. ; Stratton, Michael R. ; Wedge, David C. ; Fitzgerald, Rebecca C.

The poor outcomes in esophageal adenocarcinoma (EAC) prompted us to interrogate the pattern and timing of metastatic spread. Whole-genome sequencing and phylogenetic analysis of 388 samples across 18 individuals with EAC showed, in 90% of patients, that multiple subclones from the primary tumor spread very rapidly from the primary site to form multiple metastases, including lymph nodes and distant tissues—a mode of dissemination that we term ‘clonal diaspora’. Metastatic subclones at autopsy [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la dyskérine pseudo-uridine synthase 1, en activant la transcription du facteur HIF-1alpha, augmente l'angiogenèse des tumeurs colorectales et facilite le processus métastatique

DKC1 enhances angiogenesis by promoting HIF-1α transcription and facilitates metastasis in colorectal cancer

Hou, Pingfu ; Shi, Peicong ; Jiang, Tao ; Yin, Hang ; Chu, Sufang ; Shi, Meilin ; Bai, Jin ; Song, Jun

Background : Dyskeratosis congenita 1 (DKC1) is dysregulated in several cancers. However, the expression and function of DKC1 in colorectal cancer (CRC) is rarely reported. Methods : Tissue microarrays (TAMs) including 411 cases of CRC tissues and corresponding paracancerous tissues were used to examine the DKC1 expression. The correlations between the DKC1 expression and clinicopathological or survival characters were further analysed. The functions and molecular mechanism of DKC1 in CRC were [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de différents types de cancers, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'ATPase TRIP13, en catalysant l'inactivation du changement de conformation de la sous-unité REV7 de l'ADN polymérase zêta, favorise le processus de réparation de l'ADN par homologie

TRIP13 regulates DNA repair pathway choice through REV7 conformational change

Clairmont, Connor S. ; Sarangi, Prabha ; Ponnienselvan, Karthikeyan ; Galli, Lucas D. ; Csete, Isabelle ; Moreau, Lisa ; Adelmant, Guillaume ; Chowdhury, Dipanjan ; Marto, Jarrod A. ; D’Andrea, Alan D.

DNA double-strand breaks (DSBs) are repaired through homology-directed repair (HDR) or non-homologous end joining (NHEJ). BRCA1/2-deficient cancer cells cannot perform HDR, conferring sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi). However, concomitant loss of the pro-NHEJ factors 53BP1, RIF1, REV7–Shieldin (SHLD1–3) or CST–DNA polymerase alpha (Pol-α) in BRCA1-deficient cells restores HDR and PARPi resistance. Here, we identify the TRIP13 ATPase as a negative regulator of REV7. [...]