A partir d'échantillons prélevés sur 22 patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë induite par un traitement cytotoxique (chimiothérapie et/ou radiothérapie), cette étude met en évidence le rôle joué par des mutations du gène TP53 dans l'origine clonale et l'évolution de la maladie

Role of TP53 mutations in the origin and evolution of therapy-related acute myeloid leukaemia

Wong, Terrence N. ; Ramsingh, Giridharan ; Young, Andrew L. ; Miller, Christopher A. ; Touma, Waseem ; Welch, John S. ; Lamprecht, Tamara L. ; Shen, Dong ; Hundal, Jasreet ; Fulton, Robert S. ; Heath, Sharon ; Baty, Jack D. ; Klco, Jeffery M. ; Ding, Li ; Mardis, Elaine R. ; Westervelt, Peter ; DiPersio, John F. ; Walter, Matthew J. ; Graubert, Timothy A. ; Ley, Timothy J. ; Druley, Todd E. ; Link, Daniel C. ; Wilson, Richard K.

Therapy-related acute myeloid leukaemia (t-AML) and therapy-related myelodysplastic syndrome (t-MDS) are well-recognized complications of cytotoxic chemotherapy and/or radiotherapy. There are several features that distinguish t-AML from de novo AML, including a higher incidence of TP53 mutations, abnormalities of chromosomes, complex cytogenetics and a reduced response to chemotherapy. However, it is not clear how prior exposure to cytotoxic therapy influences leukaemogenesis. In particular, [...]

A partir d'échantillons prélevés sur 388 patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des mutations inactivant le gène WT1 induisent un défaut d'expression du gène TET2

DNA Hydroxymethylation Profiling Reveals that WT1 Mutations Result in Loss of TET2 Function in Acute Myeloid Leukemia

Rampal, Raajit ; Alkalin, Altuna ; Madzo, Jozef ; Vasanthakumar, Aparna ; Pronier, Elodie ; Patel, Jay ; Li, Yushan ; Ahn, Jihae ; Abdel-Wahab, Omar ; Shih, Alan ; Lu, Chao ; Ward, Patrick S ; Tsai, Jennifer J ; Hricik, Todd ; Tosello, Valeria ; Tallman, Jacob E ; Zhao, Xinyang ; Daniels, Danette ; Dai, Qing ; Ciminio, Luisa ; Aifantis, Iannis ; He, Chuan ; Fuks, Francois ; Tallman, Martin S ; Ferrando, Adolfo ; Nimer, Stephen ; Paietta, Elisabeth ; Thompson, Craig B ; Licht, Jonathan D ; Mason, Christopher E ; Godley, Lucy A ; Melnick, Ari ; Figueroa, Maria E ; Levine, Ross L

Somatic mutations in IDH1/IDH2 and TET2 result in impaired TET2-mediated conversion of 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC). The observation that WT1 inactivating mutations anticorrelate with TET2/IDH1/IDH2 mutations in acute myeloid leukemia (AML) led us to hypothesize that WT1 mutations may impact TET2 function. WT1 mutant AML patients have reduced 5hmC levels similar to TET2/IDH1/IDH2 mutant AML. These mutations are characterized by convergent, site-specific alterations [...]

Menée à partir de données issues de divers projets (notamment "The Cancer Genome Atlas"), puis in vitro, cette étude évalue les performances d'un algorithme appelé Helios, intégrant données génomiques et données collectées à l'aide d'ARN interférents, pour identifier des gènes dont l'amplification favorise le développement d'un cancer du sein

Integration of Genomic Data Enables Selective Discovery of Breast Cancer Drivers

Sanchez-Garcia, Félix ; Villagrasa, Patricia ; Matsui, Junji ; Kotliar, Dylan ; Castro, Verónica ; Akavia, Uri-David ; Chen, Bo-Juen ; Saucedo-Cuevas, Laura ; Rodriguez Barrueco, Ruth ; Llobet-Navas, David ; Silva, Jose M ; Pe’er, Dana

Identifying driver genes in cancer remains a crucial bottleneck in therapeutic development and basic understanding of the disease. We developed Helios, an algorithm that integrates genomic data from primary tumors with data from functional RNAi screens to pinpoint driver genes within large recurrently amplified regions of DNA. Applying Helios to breast cancer data identified a set of candidate drivers highly enriched with known drivers (p < 10?14). Nine of ten top-scoring Helios genes are known [...]

Menée à partir d'échantillons prélevés sur des ganglions lymphatiques et dans le sang de patients atteints d'un mélanome métastatique, puis menée in vitro, cette étude met en évidence le rôle joué par des cellules NK du micro-environnement tumoral dans le processus métastatique

Enrichment of CD56dimKIR+CD57+ highly cytotoxic NK cells in tumour-infiltrated lymph nodes of melanoma patients

Ali, Talib Hassan ; Pisanti, Simona ; Ciaglia, Elena ; Mortarini, Roberta ; Anichini, Andrea ; Garofalo, Cinzia ; Tallerico, Rossana ; Santinami, Mario ; Gulletta, Elio ; Ietto, Caterina ; Galgani, Mario ; Matarese, Giuseppe ; Bifulco, Maurizio ; Ferrone, Soldano ; Colucci, Francesco ; Moretta, Alessandro ; Kärre, Klas ; Carbone, Ennio

An important checkpoint in the progression of melanoma is the metastasis to lymph nodes. Here, to investigate the role of lymph node NK cells in disease progression, we analyze frequency, phenotype and functions of NK cells from tumour-infiltrated (TILN) and tumour-free ipsilateral lymph nodes (TFLN) of the same patients. We show an expansion of CD56dimCD57dimCD69+CCR7+KIR+ NK cells in TILN. TILN NK cells display robust cytotoxic activity against autologous melanoma cells. In the blood of [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en induisant une glycolyse aérobie et une transition épithélio-mésenchymateuse, la perte d'expression du gène Abhd5 favorise le processus métastatique d'un cancer colorectal

Loss of Abhd5 Promotes Colorectal Tumor Development and Progression by Inducing Aerobic Glycolysis and Epithelial-Mesenchymal Transition

Ou, Juanjuan ; Miao, Hongming ; Ma, Yinyan ; Guo, Feng ; Deng, Jia ; Wei, Xing ; Zhou, Jie ; Xie, Ganfeng ; Shi, Hang ; Xue, Bingzhong ; Liang, Houjie ; Yu, Liqing

How cancer cells shift metabolism to aerobic glycolysis is largely unknown. Here, we show that deficiency of α/?-hydrolase domain-containing 5 (Abhd5), an intracellular lipolytic activator that is also known as comparative gene identification 58 (CGI-58), promotes this metabolic shift and enhances malignancies of colorectal carcinomas (CRCs). Silencing of Abhd5 in normal fibroblasts induces malignant transformation. Intestine-specific knockout of Abhd5 in ApcMin/+ mice robustly increases [...]

Cette étude met en évidence une analyse systématique du transcriptome de 675 lignées cellulaires cancéreuses humaines

A comprehensive transcriptional portrait of human cancer cell lines

Klijn, Christiaan ; Durinck, Steffen ; Stawiski, Eric W. ; Haverty, Peter M. ; Jiang, Zhaoshi ; Liu, Hanbin ; Degenhardt, Jeremiah ; Mayba, Oleg ; Gnad, Florian ; Liu, Jinfeng ; Pau, Gregoire ; Reeder, Jens ; Cao, Yi ; Mukhyala, Kiran ; Selvaraj, Suresh K. ; Yu, Mamie ; Zynda, Gregory J. ; Brauer, Matthew J. ; Wu, Thomas D. ; Gentleman, Robert C. ; Manning, Gerard ; Yauch, Robert L. ; Bourgon, Richard ; Stokoe, David ; Modrusan, Zora ; Neve, Richard M. ; de Sauvage, Frederic J. ; Settleman, Jeffrey ; Seshagiri, Somasekar ; Zhang, Zemin

Tumor-derived cell lines have served as vital models to advance our understanding of oncogene function and therapeutic responses. Although substantial effort has been made to define the genomic constitution of cancer cell line panels, the transcriptome remains understudied. Here we describe RNA sequencing and single-nucleotide polymorphism (SNP) array analysis of 675 human cancer cell lines. We report comprehensive analyses of transcriptome features including gene expression, mutations, gene [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence l'intérêt du vecteur transposon piggyBac pour identifier un facteur de transcription jouant un rôle majeur dans le processus invasif d'un cancer du pancréas

A conditional piggyBac transposition system for genetic screening in mice identifies oncogenic networks in pancreatic cancer

Rad, Roland ; Rad, Lena ; Wang, Wei ; Strong, Alexander ; Ponstingl, Hannes ; Bronner, Iraad F. ; Mayho, Matthew ; Steiger, Katja ; Weber, Julia ; Hieber, Maren ; Veltkamp, Christian ; Eser, Stefan ; Geumann, Ulf ; Ollinger, Rupert ; Zukowska, Magdalena ; Barenboim, Maxim ; Maresch, Roman ; Cadiñanos, Juan ; Friedrich, Mathias ; Varela, Ignacio ; Constantino-Casas, Fernando ; Sarver, Aaron ; ten Hoeve, Jelle ; Prosser, Haydn ; Seidler, Barbara ; Bauer, Judith ; Heikenwalder, Mathias ; Metzakopian, Emmanouil ; Krug, Anne ; Ehmer, Ursula ; Schneider, Günter ; Knosel, Thomas ; Rummele, Petra ; Aust, Daniela ; Grutzmann, Robert ; Pilarsky, Christian ; Ning, Zemin ; Wessels, Lodewyk ; Schmid, Roland M. ; Quail, Michael A. ; Vassiliou, George ; Esposito, Irene ; Liu, Pentao ; Saur, Dieter ; Bradley, Allan

Here we describe a conditional piggyBac transposition system in mice and report the discovery of large sets of new cancer genes through a pancreatic insertional mutagenesis screen. We identify Foxp1 as an oncogenic transcription factor that drives pancreatic cancer invasion and spread in a mouse model and correlates with lymph node metastasis in human patients with pancreatic cancer. The propensity of piggyBac for open chromatin also enabled genome-wide screening for cancer-relevant noncoding [...]