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Sommaire du n° 254 du 3 décembre 2014
Biologie
Aberrations chromosomiques (3)
A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 8 patients atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale ne présentant pas de mutation des gènes KIT et PDGFRA, cette étude identifie la présence de diverses anomalies moléculaires impliquant notamment les gènes ARID1A, TP53 et KRAS
Novel oncogene and tumor suppressor mutations in KIT and PDGFRA wild type gastrointestinal stromal tumors revealed by next generation sequencing
A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 8 patients atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale ne présentant pas de mutation des gènes KIT et PDGFRA, cette étude identifie la présence de diverses anomalies moléculaires impliquant notamment les gènes ARID1A, TP53 et KRAS
Novel oncogene and tumor suppressor mutations in KIT and PDGFRA wild type gastrointestinal stromal tumors revealed by next generation sequencing
Hechtman, Jaclyn Frances ; Zehir, Ahmet ; Mitchell, Talia ; Borsu, Laetitia ; Singer, Samuel ; Tap, William ; Oultache, Alifya ; Ladanyi, Marc ; Nafa, Khedoudja
Among gastrointestinal stromal tumors (GISTs) of 10–15% are negative for KIT and PDGFRA, and most of these cases are SDH deficient. Recent studies have provided data on additional molecular alterations such as KRAS in KIT mutant GISTs. We aimed to assess the frequency and spectrum of somatic mutations in common oncogenes as well as copy number variations in GISTs negative for KIT and PDGFRA mutations. GISTs with wild type KIT/PDGFRA were tested via next generation sequencing for somatic [...]
Menées à l'aide d'une technique de séquençage de l'exome entier à partir d'échantillons sanguins prélevés sur 17 182 et 12 380 participants inclus dans deux cohortes indépendantes, ces études identifient la présence, croissante avec l'âge, de mutations somatiques associées à un risque de cancer hématologique
Age-Related Clonal Hematopoiesis Associated with Adverse Outcomes
Menées à l'aide d'une technique de séquençage de l'exome entier à partir d'échantillons sanguins prélevés sur 17 182 et 12 380 participants inclus dans deux cohortes indépendantes, ces études identifient la présence, croissante avec l'âge, de mutations somatiques associées à un risque de cancer hématologique
Age-Related Clonal Hematopoiesis Associated with Adverse Outcomes
Jaiswal, Siddhartha ; Fontanillas, Pierre ; Flannick, Jason ; Manning, Alisa ; Grauman, Peter V. ; Mar, Brenton G. ; Lindsley, R. Coleman ; Mermel, Craig H. ; Burtt, Noel ; Chavez, Alejandro ; Higgins, John M. ; Moltchanov, Vladislav ; Kuo, Frank C. ; Kluk, Michael J. ; Henderson, Brian ; Kinnunen, Leena ; Koistinen, Heikki A. ; Ladenvall, Claes ; Getz, Gad ; Correa, Adolfo ; Banahan, Benjamin F. ; Gabriel, Stacey ; Kathiresan, Sekar ; Stringham, Heather M. ; McCarthy, Mark I. ; Boehnke, Michael ; Tuomilehto, Jaakko ; Haiman, Christopher ; Groop, Leif ; Atzmon, Gil ; Wilson, James G. ; Neuberg, Donna ; Altshuler, David ; Ebert, Benjamin L.
BACKGROUND : The incidence of hematologic cancers increases with age. These cancers are associated with recurrent somatic mutations in specific genes. We hypothesized that such mutations would be detectable in the blood of some persons who are not known to have hematologic disorders. METHODS : We analyzed whole-exome sequencing data from DNA in the peripheral-blood cells of 17,182 persons who were unselected for hematologic phenotypes. We looked for somatic mutations by identifying previously [...]
Clonal Hematopoiesis and Blood-Cancer Risk Inferred from Blood DNA Sequence
Menées à l'aide d'une technique de séquençage de l'exome entier à partir d'échantillons sanguins prélevés sur 17 182 et 12 380 participants inclus dans deux cohortes indépendantes, ces études identifient la présence, croissante avec l'âge, de mutations somatiques associées à un risque de cancer hématologique
Clonal Hematopoiesis and Blood-Cancer Risk Inferred from Blood DNA Sequence
Genovese, Giulio ; Kähler, Anna K. ; Handsaker, Robert E. ; Lindberg, Johan ; Rose, Samuel A. ; Bakhoum, Samuel F. ; Chambert, Kimberly ; Mick, Eran ; Neale, Benjamin M. ; Fromer, Menachem ; Purcell, Shaun M. ; Svantesson, Oscar ; Landén, Mikael ; Höglund, Martin ; Lehmann, Sören ; Gabriel, Stacey B. ; Moran, Jennifer L. ; Lander, Eric S. ; Sullivan, Patrick F. ; Sklar, Pamela ; Gronberg, Henrik ; Hultman, Christina M. ; McCarroll, Steven A.
BACKGROUND : Cancers arise from multiple acquired mutations, which presumably occur over many years. Early stages in cancer development might be present years before cancers become clinically apparent. METHODS : We analyzed data from whole-exome sequencing of DNA in peripheral-blood cells from 12,380 persons, unselected for cancer or hematologic phenotypes. We identified somatic mutations on the basis of unusual allelic fractions. We used data from Swedish national patient registers to follow [...]
Clone Wars — The Emergence of Neoplastic Blood-Cell Clones with Aging
Menées à l'aide d'une technique de séquençage de l'exome entier à partir d'échantillons sanguins prélevés sur 17 182 et 12 380 participants inclus dans deux cohortes indépendantes, ces études identifient la présence, croissante avec l'âge, de mutations somatiques associées à un risque de cancer hématologique
Clone Wars — The Emergence of Neoplastic Blood-Cell Clones with Aging
Abkowitz, Janis L.
Blood cells originate from hematopoietic stem cells (HSCs). HSCs are infrequent (<2 per 108 bone marrow cells, or about 11,000 to 22,000 per person) and rarely divide. Because mutations occur with DNA replication during cell division, HSC quiescence maximizes genomic stability and thus safety. Mutations, however, can and do occur. Most are innocuous and do not substantially alter protein quantities or structure. Some make subtle changes that contribute to cellular diversity and allow HSCs or [...]
Menée sur 114 patients atteints d'un lymphome folliculaire, puis sur des lignées cellulaires, cette étude identifie, dans 11% des cas, la présence de mutations activant l'expression du gène STAT6
Activating STAT6 mutations in follicular lymphoma
Menée sur 114 patients atteints d'un lymphome folliculaire, puis sur des lignées cellulaires, cette étude identifie, dans 11% des cas, la présence de mutations activant l'expression du gène STAT6
Activating STAT6 mutations in follicular lymphoma
Yildiz, Mehmet ; Li, Hongxiu ; Bernard, Denzil ; Amin, Nisar A. ; Ouillette, Peter ; Jones, Sian ; Saiya-Cork, Kamlai ; Parkin, Brian ; Jacobi, Kathryn ; Shedden, Kerby ; Wang, Shaomeng ; Chang, Alfred E. ; Kaminski, Mark S. ; Malek, Sami N.
Follicular lymphoma (FL) constitutes the second most common non-Hodgkin lymphoma in the Western world. FL cell-intrinsic and extrinsic factors influence FL biology and clinical outcome. To further our understanding of the genetic basis of FL, we performed whole exome sequencing (WES) of 23 highly purified FL cases and one transformed FL case and expanded findings to a combined total of 114 FL. We report recurrent mutations in the transcription factor STAT6 in 11% of FL and identify the STAT6 [...]
Oncogènes et suppresseurs de tumeurs (2)
Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine sérine/thréonine kinase CDK5 régule l'expression du gène suppresseur de tumeurs DLC1
CDK5 is a major regulator of the tumor suppressor DLC1
Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine sérine/thréonine kinase CDK5 régule l'expression du gène suppresseur de tumeurs DLC1
CDK5 is a major regulator of the tumor suppressor DLC1
Tripathi, Brajendra K. ; Qian, Xiaolan ; Mertins, Philipp ; Wang, Dunrui ; Papageorge, Alex G. ; Carr, Steven A. ; Lowy, Douglas R.
DLC1 is a tumor suppressor protein whose full activity depends on its presence at focal adhesions, its Rho–GTPase activating protein (Rho-GAP) function, and its ability to bind several ligands, including tensin and talin. However, the mechanisms that regulate and coordinate these activities remain poorly understood. Here we identify CDK5, a predominantly cytoplasmic serine/threonine kinase, as an important regulator of DLC1 functions. The CDK5 kinase phosphorylates four serines in DLC1 located [...]
Menée à l'aide d'échantillons prélevés sur des patients atteints d'une polypose mixte héréditaire, puis à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle joué par une expression épithéliale anormale du gène GREM1 dans la formation de tumeurs du côlon à partir de cellules non issues de la niche des cellules souches
Aberrant epithelial GREM1 expression initiates colonic tumorigenesis from cells outside the stem cell niche
Menée à l'aide d'échantillons prélevés sur des patients atteints d'une polypose mixte héréditaire, puis à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle joué par une expression épithéliale anormale du gène GREM1 dans la formation de tumeurs du côlon à partir de cellules non issues de la niche des cellules souches
Aberrant epithelial GREM1 expression initiates colonic tumorigenesis from cells outside the stem cell niche
Davis, Hayley ; Irshad, Shazia ; Bansal, Mukesh ; Rafferty, Hannah ; Boitsova, Tatjana ; Bardella, Chiara ; Jaeger, Emma ; Lewis, Annabelle ; Freeman-Mills, Luke ; Giner, Francesc C. ; Rodenas-Cuadrado, Pedro ; Mallappa, Sreelakshmi ; Clark, Susan ; Thomas, Huw ; Jeffery, Rosemary ; Poulsom, Richard ; Rodriguez-Justo, Manuel ; Novelli, Marco ; Chetty, Runjan ; Silver, Andrew ; Sansom, Owen J. ; Greten, Florian R. ; Wang, Lai Mun ; East, James E. ; Tomlinson, Ian ; Leedham, Simon J.
Hereditary mixed polyposis syndrome (HMPS) is characterized by the development of mixed-morphology colorectal tumors and is caused by a 40-kb genetic duplication that results in aberrant epithelial expression of the gene encoding mesenchymal bone morphogenetic protein antagonist, GREM1. Here we use HMPS tissue and a mouse model of the disease to show that epithelial GREM1 disrupts homeostatic intestinal morphogen gradients, altering cell fate that is normally determined by position along the [...]
Progression et métastases (2)
A partir de données d'expression de gènes issues de deux bases en accès libre (Gene Expression Omnibus, The Cancer Genome Atlas) et portant sur des patients atteints d'une leucémie promyélocytaire aiguë, cette étude identifie un réseau de gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse
A HIF-1 network reveals characteristics of epithelial-mesenchymal transition in acute promyelocytic leukemia
A partir de données d'expression de gènes issues de deux bases en accès libre (Gene Expression Omnibus, The Cancer Genome Atlas) et portant sur des patients atteints d'une leucémie promyélocytaire aiguë, cette étude identifie un réseau de gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse
A HIF-1 network reveals characteristics of epithelial-mesenchymal transition in acute promyelocytic leukemia
Percio, Stefano ; Coltella, Nadia ; Grisanti, Sara ; Bernardi, Rosa ; Pattini, Linda
BACKGROUND: Acute promyelocytic leukemia (APL) is a sub-type of acute myeloid leukemia (AML) characterized by a block of myeloid differentiation at the promyelocytic stage and the predominant t(15:17) chromosomal translocation. We have previously determined that cells from APL patients show increased expression of genes regulated by hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) compared to normal promyelocytes. HIFs regulate crucial aspects of solid tumor progression and are currently being [...]
Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine multifonctionnelle Trio favorise le processus invasif et métastatique d'un cancer colorectal
Promotion of Colorectal Cancer Invasion and Metastasis Through Activation of Notch-Dab1-Abl-RhoGEF Protein Trio
Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine multifonctionnelle Trio favorise le processus invasif et métastatique d'un cancer colorectal
Promotion of Colorectal Cancer Invasion and Metastasis Through Activation of Notch-Dab1-Abl-RhoGEF Protein Trio
Sonoshita, Masahiro ; Itatani, Yoshiro ; Kakizaki, Fumihiko ; Sakimura, Kenji ; Terashima, Toshio ; Katsuyama, Yu ; Sakai, Yoshiharu ; Taketo, M. Mark
We have recently identified a metastasis suppressor gene for colorectal cancer (CRC); AES/Aes which encodes an endogenous inhibitor of Notch signaling. When Aes is knocked out in the adenomatous epithelium of intestinal polyposis mice, their tumors become malignant, showing marked submucosal invasion and intravasation. Here we show that one of the genes induced by Notch signaling in CRC is DAB1/Dab1. Genetic depletion of Dab1 suppresses cancer invasion and metastasis in the Notch [...]
Ressources et infrastructures (Biologie) (2)
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par le récepteur TIGIT dans l'inhibition de l'activité antitumorale du système immunitaire
The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par le récepteur TIGIT dans l'inhibition de l'activité antitumorale du système immunitaire
The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function
Johnston, Robert J ; Comps-Agrar, Laetitia ; Hackney, Jason ; Yu, Xin ; Huseni, Mahrukh ; Yang, Yagai ; Park, Summer ; Javinal, Vincent ; Chiu, Henry ; Irving, Bryan ; Eaton, Dan L ; Grogan, Jane L
Tumors constitute highly suppressive microenvironments in which infiltrating T cells are “exhausted” by inhibitory receptors such as PD-1. Here we identify TIGIT as a coinhibitory receptor that critically limits antitumor and other CD8+ T cell-dependent chronic immune responses. TIGIT is highly expressed on human and murine tumor-infiltrating T cells, and, in models of both cancer and chronic viral infection, antibody coblockade of TIGIT and PD-L1 synergistically and specifically enhanced CD8+ [...]
Menée à l'aide d'un modèle murin de sarcome alvéolaire des tissus mous, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un niveau élevé d'acide lactique dans le micro-environnement favorise la croissance tumorale
Modeling Alveolar Soft Part Sarcomagenesis in the Mouse: A Role for Lactate in the Tumor Microenvironment
Menée à l'aide d'un modèle murin de sarcome alvéolaire des tissus mous, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un niveau élevé d'acide lactique dans le micro-environnement favorise la croissance tumorale
Modeling Alveolar Soft Part Sarcomagenesis in the Mouse: A Role for Lactate in the Tumor Microenvironment
Goodwin, Matthew L ; Jin, Huifeng ; Straessler, Krystal ; Smith-Fry, Kyllie ; Zhu, Ju-Fen ; Monument, Michael J ; Grossmann, Allie ; Randall, R. Lor ; Capecchi, Mario R ; Jones, Kevin B
Alveolar soft part sarcoma (ASPS), a deadly soft tissue malignancy with a predilection for adolescents and young adults, associates consistently with t(X;17) translocations that generate the fusion gene ASPSCR1-TFE3. We proved the oncogenic capacity of this fusion gene by driving sarcomagenesis in mice from conditional ASPSCR1-TFE3 expression. The completely penetrant tumors were indistinguishable from human ASPS by histology and gene expression. They formed preferentially in the anatomic [...]
