A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 505 patients atteints d'un cancer (14 types différents), cette étude analyse l'association entre des mutations de la séquence promotrice du gène TERT et une augmentation de l'expression de cet oncogène

Systematic analysis of noncoding somatic mutations and gene expression alterations across 14 tumor types

Fredriksson, Nils J. ; Ny, Lars ; Nilsson, Jonas A. ; Larsson, Erik

Somatic mutations in noncoding sequences are poorly explored in cancer, a rare exception being the recent identification of activating mutations in TERT regulatory DNA. Although this finding is suggestive of a general mechanism for oncogene activation, this hypothesis remains untested. Here we map somatic mutations in 505 tumor genomes across 14 cancer types and systematically screen for associations between mutations in regulatory regions and RNA-level changes. We identify recurrent promoter [...]

Menée de façon longitudinale sur 12 patients atteints d'une leucémie lymphocytaire chronique, cette étude identifie une importante hétérogénéité génétique entre diverses sous-populations clonales et, pour deux patients, un phénomène de convergence évolutive entre plusieurs sous-populations clonales

Deep sequencing identifies genetic heterogeneity and recurrent convergent evolution in chronic lymphocytic leukemia

Ojha, Juhi ; Ayres, Jackline ; Secreto, Charla ; Tschumper, Renee ; Rabe, Kari ; Van Dyke, Daniel ; Slager, Susan ; Shanafelt, Tait ; Fonseca, Rafael ; Kay, Neil E. ; Braggio, Esteban

Recent high throughput sequencing and microarray studies have characterized the genetic landscape and clonal complexity of CLL. In this study we performed a longitudinal study in a homogeneously treated cohort of 12 cases with sequential samples at comparable stages of disease. We identified clonal competition between 2 or more genetic subclones in 70% of the cases with relapse and stable clonal dynamics in the remaining 30% of the cases. By deep sequencing, we identified a high reservoir of [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence le rôle joué par une sous-unité régulatrice du gène PI3K dans la transformation maligne

Oncogenic activity of the regulatory subunit p85beta of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)

Ito, Yoshihiro ; Hart, Jonathan R. ; Ueno, Lynn ; Vogt, Peter K.

Expression of the regulatory subunit p85β of PI3K induces oncogenic transformation of primary avian fibroblasts. The transformed cells proliferate at an increased rate compared with nontransformed controls and show elevated levels of PI3K signaling. The oncogenic activity of p85β requires an active PI3K-TOR signaling cascade and is mediated by the p110α and p110β isoforms of the PI3K catalytic subunit. The data suggest that p85β is a less effective inhibitor of the PI3K catalytic subunit than [...]

Menée sur des cellules épithéliales de l'épiderme de peau humaine, cette étude met en évidence des mécanismes permettant de rendre compte du rôle joué par des mutations du gène p53 dans le développement d'un cancer

Inactivation of p53 in Human Keratinocytes Leads to Squamous Differentiation and Shedding via Replication Stress and Mitotic Slippage

Freije, Ana ; Molinuevo, Rut ; Ceballos, Laura ; Cagigas, Marta ; Alonso-Lecue, Pilar ; Rodriguez, René ; Menendez, Pablo ; Aberdam, Daniel ; De Diego, Ernesto ; Gandarillas, Alberto

Tumor suppressor p53 is a major cellular guardian of genome integrity, and its inactivation is the most frequent genetic alteration in cancer, rising up to 80% in squamous cell carcinoma (SCC). By adapting the small hairpin RNA (shRNA) technology, we inactivated endogenous p53 in primary epithelial cells from the epidermis of human skin. We show that either loss of endogenous p53 or overexpression of a temperature-sensitive dominant-negative conformation triggers a self-protective [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la dégradation d'une protéine suppresseur de tumeurs (REST), trois protéines (SCYL1, TEX14 et PLK1) favorisent le développement d'un cancer du sein triplement négatif

The Oncogenic STP Axis Promotes Triple-Negative Breast Cancer via Degradation of the REST Tumor Suppressor

Karlin, Kristen L ; Mondal, Gourish ; Hartman, Jessica K ; Tyagi, Siddhartha ; Kurley, Sarah J ; Bland, Chris S ; Hsu, Tiffany Y T. ; Renwick, Alexander ; Fang, Justin E ; Migliaccio, Ilenia ; Callaway, Celetta ; Nair, Amritha ; Dominguez-Vidana, Rocio ; Nguyen, Don X ; Osborne, C.  Kent ; Schiff, Rachel ; Yu-Lee, Li-Yuan ; Jung, Sung Y ; Edwards, Dean P ; Hilsenbeck, Susan G ; Rosen, Jeffrey M ; Zhang, Xiang H F. ; Shaw, Chad A ; Couch, Fergus J ; Westbrook, Thomas F

Defining the molecular networks that drive breast cancer has led to therapeutic interventions and improved patient survival. However, the aggressive triple-negative breast cancer subtype (TNBC) remains recalcitrant to targeted therapies because its molecular etiology is poorly defined. In this study, we used a forward genetic screen to discover an oncogenic network driving human TNBC. SCYL1, TEX14, and PLK1 (“STP axis”) cooperatively trigger degradation of the REST tumor suppressor protein, a [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer métastatique du sein, du côlon, du poumon et du foie, ainsi que sur des échantillons tumoraux et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le récepteur Fzd2 favorise la transition épithélio-mésenchymateuse et le processus métastatique

A Noncanonical Frizzled2 Pathway Regulates Epithelial-Mesenchymal Transition and Metastasis

Gujral, Taranjit S ; Chan, Marina ; Peshkin, Leonid ; Sorger, Peter K ; Kirschner, Marc W ; MacBeath, Gavin

Wnt signaling plays a critical role in embryonic development, and genetic aberrations in this network have been broadly implicated in colorectal cancer. We find that the Wnt receptor Frizzled2 (Fzd2) and its ligands Wnt5a/b are elevated in metastatic liver, lung, colon, and breast cancer cell lines and in high-grade tumors and that their expression correlates with markers of epithelial-mesenchymal transition (EMT). Pharmacologic and genetic perturbations reveal that Fzd2 drives EMT and cell [...]

Menée à l'aide d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'une leucémie, cette étude met en évidence les effets des procédures de collecte d'échantillons sur l'activation de voies de signalisation spécifiques, ce qui est susceptible de produire des artéfacts dans les études génomiques

Sample processing obscures cancer-specific alterations in leukemic transcriptomes

Dvinge, Heidi ; Ries, Rhonda E. ; Ilagan, Janine O. ; Stirewalt, Derek L. ; Meshinchi, Soheil ; Bradley, Robert K.

Substantial effort is currently devoted to identifying cancer-associated alterations using genomics. Here, we show that standard blood collection procedures rapidly change the transcriptional and posttranscriptional landscapes of hematopoietic cells, resulting in biased activation of specific biological pathways; up-regulation of pseudogenes, antisense RNAs, and unannotated coding isoforms; and RNA surveillance inhibition. Affected genes include common mutational targets and thousands of other [...]