Menée sur des échantillons de moelle osseuse et de sang prélevés, lors du diagnostic initial et de la récidive, sur 53 patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë avec mutations du gène NPM1, cette étude met notamment en évidence une augmentation de la complexité génomique au cours de l'évolution de la maladie

Clonal evolution in relapsed NPM1 mutated acute myeloid leukemia

Krönke, Jan ; Bullinger, Lars ; Teleanu, Veronica ; Tschürtz, Florian ; Gaidzik, Verena I. ; Kühn, Michael W.M. ; Rücker, Frank G. ; Holzmann, Karlheinz ; Paschka, Peter ; Kapp-Schwörer, Silke ; Späth, Daniela ; Kindler, Thomas ; Schittenhelm, Marcus ; Krauter, Jürgen ; Ganser, Arnold ; Göhring, Gudrun ; Schlegelberger, Brigitte ; Schlenk, Richard F. ; Döhner, Hartmut ; Döhner, Konstanze

Mutations in the nucleophosmin 1 (NPM1) gene are considered as a founder event in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML). To address the role of clonal evolution in relapsed NPM1 mutated (NPM1mut) AML, we applied high-resolution genome-wide single-nucleotide polymorphism (SNP) array profiling to detect copy number alterations (CNA) and uniparental disomies (UPD) and performed comprehensive gene mutation screening in 53 paired bone marrow/peripheral blood samples obtained at diagnosis [...]

Menée sur 13 lignées cellulaires et 136 cas de lymphome diffus à grandes cellules B, cette étude de séquençage du génome entier met en évidence un ensemble de réarrangements génomiques et de mutations somatiques, puis estime l'ordre d'acquisition de ces mutations

Mutational and structural analysis of diffuse large B-cell lymphoma using whole genome sequencing

Morin, Ryan D. ; Mungall, Karen ; Pleasance, Erin ; Mungall, Andrew J. ; Goya, Rodrigo ; Huff, Ryan ; Scott, David W. ; Ding, Jiarui ; Roth, Andrew ; Chiu, Readman ; Corbett, Richard D. ; Chan, Fong Chun ; Mendez-Lago, Maria ; Trinh, Diane L. ; Bolger-Munro, Madison ; Taylor, Greg ; Hadj Khodabakhshi, Alireza ; Ben-Neriah, Susana ; Pon, Julia ; Meissner, Barbara ; Woolcock, Bruce ; Farnoud, Noushin ; Rogic, Sanja ; Lim, Emilia ; Johnson, Nathalie A. ; Shah, Sohrab ; Jones, Steven ; Steidl, Christian ; Holt, Robert ; Birol, Inanc ; Moore, Richard ; Connors, Joseph M. ; Gascoyne, Randy D. ; Marra, Marco A.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a genetically heterogeneous cancer comprising at least two molecular subtypes that differ in gene expression and distribution of mutations. Recently, application of genome/exome sequencing and RNA-seq to DLBCL has revealed numerous genes that are recurrent targets of somatic point mutation in this disease. Here we provide a whole genome sequencing-based perspective of DLBCL mutational complexity by characterizing 40 de novo DLBCL cases and 13 DLBCL cell [...]

Menée sur des échantillons tumoraux prélevés sur 145 patients atteints d'un paragangliome, cette étude française met en évidence le rôle joué par des mutations du gène SDH dans l'hyperméthylation de gènes impliqués dans la différenciation neuroendocrine

SDH Mutations Establish a Hypermethylator Phenotype in Paraganglioma

Letouzé, Eric ; Martinelli, Cosimo ; Loriot, Céline ; Burnichon, Nelly ; Abermil, Nasséra ; Ottolenghi, Chris ; Janin, Maxime ; Menara, Mélanie ; Nguyen, An Thach ; Benit, Paule ; Buffet, Alexandre ; Marcaillou, Charles ; Bertherat, Jérôme ; Amar, Laurence ; Rustin, Pierre ; De Reyniès, Aurélien ; Gimenez-Roqueplo, Anne-Paule ; Favier, Judith

Paragangliomas are neuroendocrine tumors frequently associated with mutations in RET, NF1, VHL, and succinate dehydrogenase (SDHx) genes. Methylome analysis of a large paraganglioma cohort identified three stable clusters, associated with distinct clinical features and mutational status. SDHx-related tumors displayed a hypermethylator phenotype, associated with downregulation of key genes involved in neuroendocrine differentiation. Succinate accumulation in SDH-deficient mouse chromaffin cells [...]

A partir de 513 échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un adénocarcinome séreux de l'ovaire, cette étude met en évidence l'évolution de la fréquence des événements de perte d'hétérozygotie avec l'âge des patientes

Copy neutral loss of heterozygosity is more frequent in older ovarian cancer patients

Pedersen, Brent S. ; Konstantinopoulos, Panagiotis A. ; Spillman, Monique A. ; De, Subhajyoti

Loss of heterozygosity (LOH) is a common type of genomic alterations in ovarian cancer. Analyzing 74,415 copy neutral LOH events in 513 serous ovarian adenocarcinomas samples from the Cancer Genome Atlas, we report that the frequency of LOH events increases with age. Similar trend is observed for LOH involving chromosome 17, which is frequently implicated in ovarian cancer. The results are consistent when we analyze data from the Boston high-grade serous cancer cohort. We further show that germ [...]

Menée sur des drosophiles, cette étude suggère que les cellules épithéliales néoplasiques perdent certaines caractéristiques liées au développement de l'organe et retrouvent un état de cellule primitive

Epithelial neoplasia in Drosophila entails switch to primitive cell states

Khan, Sumbul J. ; Bajpai, Anjali ; Alam, Mohammad Atif ; Gupta, Ram P. ; Harsh, Sneh ; Pandey, Ravi K. ; Goel-Bhattacharya, Surbhi ; Nigam, Aditi ; Mishra, Arati ; Sinha, Pradip

Only select cell types in an organ display neoplasia when targeted oncogenically. How developmental lineage hierarchies of these cells prefigure their neoplastic propensities is not yet well-understood. Here we show that neoplastic Drosophila epithelial cells reverse their developmental commitments and switch to primitive cell states. In a context of alleviated tissue surveillance, for example, loss of Lethal giant larvae (Lgl) tumor suppressor in the wing primordium induced epithelial [...]

Menée sur des lignées cellulaires et des échantillons tumoraux prélevés sur des patients traités pour un cancer du poumon au CHU de Nice, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'activité de la protéine RHOA, l'autophagie permet d'entretenir la stabilité génomique

Autophagy plays a critical role in the degradation of active RHOA, the control of cell cytokinesis and genomic stability

Belaid, Amine ; Cerezo, Michael ; Chargui, Abderrahman ; Corcelle-Termeau, Elisabeth ; Pedeutour, Florence ; Giuliano, Sandy ; Ilie, Marius ; Rubera, Isabelle ; Tauc, Michel ; Barale, Sophie ; Bertolotto, Corine ; Brest, Patrick ; Vouret-Craviari, Valerie ; Klionsky, Daniel J. ; Carle, Georges F. ; Hofman, Paul ; Mograbi, Baharia

Degradation of signaling proteins is one of the most powerful tumor suppressive mechanisms by which a cell can control its own growth. Here, we identify RHOA as the molecular target by which autophagy maintains genomic stability. Specifically, inhibition of autophagosome degradation by the loss of the v-ATPase a3 (TCIRG1) subunit is sufficient to induce aneuploidy. Underlying this phenotype, active RHOA is sequestered via p62 (SQSTM1) within autolysosomes, and fails to localize to the plasma [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une interaction entre les voies de signalisation

Coordinate Transcriptional and Translational Repression of p53 by TGF-

López-Díaz, Fernando J ; Gascard, Philippe ; Balakrishnan, Sri Kripa ; Zhao, Jianxin ; del Rincon, Sonia V ; Spruck, Charles ; Tlsty, Thea D ; Emerson, Beverly M

Cellular stress results in profound changes in RNA and protein synthesis. How cells integrate this intrinsic, p53-centered program with extracellular signals is largely unknown. We demonstrate that TGF-

Menée sur des lignées cellulaires de cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la méthylation du gène Numb par Set8, une lysine méthyltransférase, régule sa liaison avec le gène suppresseur de tumeur p53 et favorise l'apoptose

Dynamic Methylation of Numb by Set8 Regulates Its Binding to p53 and Apoptosis

Dhami, Gurpreet Kaur ; Liu, Huadong ; Galka, Marek ; Voss, Courtney ; Wei, Ran ; Muranko, Kimberly ; Kaneko, Tomonori ; Cregan, Sean P ; Li, Lin ; Li, Shawn Shun-Cheng

Although Numb exhibits its tumor-suppressive function in breast cancer in part by binding to and stabilizing p53, it is unknown how the Numb-p53 interaction is regulated in cells. We found that Numb is methylated in its phosphotyrosine-binding (PTB) domain by the lysine methyltransferase Set8. Moreover, methylation uncouples Numb from p53, resulting in increased p53 ubiquitination and degradation. While Numb promotes apoptosis in a p53-dependent manner, the apoptotic function is abolished when [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en réduisant au silence le gène de l'enzyme ADAR1, la surexpression de deux micro-ARNs (miR-17 et miR-432) favorise la croissance tumorale d'un mélanome métastatique

MicroRNA-mediated loss of ADAR1 in metastatic melanoma promotes tumor growth

Nemlich, Yael ; Greenberg, Eyal ; Ortenberg, Rona ; Besser, Michal J. ; Barshack, Iris ; Jacob-Hirsch, Jasmine ; Jacoby, Elad ; Eyal, Eran ; Rivkin, Ludmila ; Prieto, Victor G. ; Chakravarti, Nitin ; Duncan, Lyn M. ; Kallenberg, David M. ; Galun, Eitan ; Bennett, Dorothy C. ; Amariglio, Ninette ; Bar-Eli, Menashe ; Schachter, Jacob ; Rechavi, Gideon ; Markel, Gal

Some solid tumors have reduced posttranscriptional RNA editing by adenosine deaminase acting on RNA (ADAR) enzymes, but the functional significance of this alteration has been unclear. Here, we found the primary RNA-editing enzyme ADAR1 is frequently reduced in metastatic melanomas. In situ analysis of melanoma samples using progression tissue microarrays indicated a substantial downregulation of ADAR1 during the metastatic transition. Further, ADAR1 knockdown altered cell morphology, promoted [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par deux facteurs de transcription, GATA6 et HOPX, dans la régulation du processus métastatique d'un adénocarcinome du poumon

Control of Alveolar Differentiation by the Lineage Transcription Factors GATA6 and HOPX Inhibits Lung Adenocarcinoma Metastasis

Cheung, William K C. ; Zhao, Minghui ; Liu, Zongzhi ; Stevens, Laura E ; Cao, Paul D ; Fang, Justin E ; Westbrook, Thomas F ; Nguyen, Don X

Molecular programs that mediate normal cell differentiation are required for oncogenesis and tumor cell survival in certain cancers. How cell-lineage-restricted genes specifically influence metastasis is poorly defined. In lung cancers, we uncovered a transcriptional program that is preferentially associated with distal airway epithelial differentiation and lung adenocarcinoma (ADC) progression. This program is regulated in part by the lineage transcription factors GATA6 and HOPX. These factors [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide d'un modèle murin génétiquement modifié, cette étude met en évidence le rôle joué par la voie de signalisation HMGA2–TET1–HOX dans la régulation épigénétique de la croissance tumorale et du processus métastatique d'un cancer du sein

HMGA2/TET1/HOXA9 signaling pathway regulates breast cancer growth and metastasis

Sun, Miao ; Song, Chun-Xiao ; Huang, Hao ; Frankenberger, Casey A. ; Sankarasharma, Devipriya ; Gomes, Suzana ; Chen, Ping ; Chen, Jianjun ; Chada, Kiran K. ; He, Chuan ; Rosner, Marsha R.

The ten–eleven translocation (TET) family of methylcytosine dioxygenases initiates demethylation of DNA and is associated with tumorigenesis in many cancers; however, the mechanism is mostly unknown. Here we identify upstream activators and downstream effectors of TET1 in breast cancer using human breast cancer cells and a genetically engineered mouse model. We show that depleting the architectural transcription factor high mobility group AT-hook 2 (HMGA2) induces TET1. TET1 binds and [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence le rôlé joué par le facteur de transcription YAP dans la formation et l'entretien des fibroblastes associés à un cancer du sein

Mechanotransduction and YAP-dependent matrix remodelling is required for the generation and maintenance of cancer-associated fibroblasts

Calvo, Fernando ; Ege, Nil ; Grande-Garcia, Araceli ; Hooper, Steven ; Jenkins, Robert P. ; Chaudhry, Shahid I. ; Harrington, Kevin ; Williamson, Peter ; Moeendarbary, Emad ; Charras, Guillaume ; Sahai, Erik

To learn more about cancer-associated fibroblasts (CAFs), we have isolated fibroblasts from different stages of breast cancer progression and analysed their function and gene expression. These analyses reveal that activation of the YAP transcription factor is a signature feature of CAFs. YAP function is required for CAFs to promote matrix stiffening, cancer cell invasion and angiogenesis. Remodelling of the ECM and promotion of cancer cell invasion requires the actomyosin cytoskeleton. YAP [...]