Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins de carcinome hépatocellulaire et d'échantillons sanguins de patients présentant une stéatose hépatique non alcoolique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation, par les leucotriènes du récepteur P2Y12, des plaquettes sanguines favorise l'immunité antitumorale en induisant la libération du ligand CD40L

Platelets control liver tumor growth through P2Y12-dependent CD40L release in NAFLD

Ma, Chi ; Fu, Qiong ; Diggs, Laurence P. ; McVey, John C. ; McCallen, Justin ; Wabitsch, Simon ; Ruf, Benjamin ; Brown, Zachary ; Heinrich, Bernd ; Zhang, Qianfei ; Rosato, Umberto ; Wang, Sophie ; Cui, Linda ; Berzofsky, Jay A. ; Kleiner, David E. ; Bosco, Dale B. ; Wu, Long-Jun ; Lai, Chunwei Walter ; Rotman, Yaron ; Xie, Changqing ; Korangy, Firouzeh ; Greten, Tim F.

Platelets, the often-overlooked component of the immune system, have been shown to promote tumor growth. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common disease in the Western world and rising risk for hepatocellular carcinoma (HCC). Unexpectedly, we observed that platelets can inhibit the growth of established HCC in NAFLD mice. Through pharmacological inhibition and genetic depletion of P2Y12 as well as in vivo transfusion of wild-type (WT) or CD40L?/? platelets, we demonstrate that the [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de mélanome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la dihydroxyphénylalanine endogène bloque la prolifération des mélanocytes et des cellules de mélanome en inhibant la signalisation du récepteur muscarinique de l'acétylcholine M1

Endogenous DOPA inhibits melanoma through suppression of CHRM1 signaling

Doepner, Miriam ; Lee, Inyoung ; Natale, Christopher A. ; Brathwaite, Roderick ; Venkat, Swati ; Kim, Sung Hoon ; Wei, Yiliang ; Vakoc, Christopher R. ; Capell, Brian C. ; Katzenellenbogen, John A. ; Katzenellenbogen, Benita S. ; Feigin, Michael E. ; Ridky, Todd W.

Melanoma risk is 30 times higher in people with lightly pigmented skin versus darkly pigmented skin. Using primary human melanocytes representing the full human skin pigment continuum and preclinical melanoma models, we show that cell-intrinsic differences between dark and light melanocytes regulate melanocyte proliferative capacity and susceptibility to malignant transformation, independent of melanin and ultraviolet exposure. These differences result from dihydroxyphenylalanine (DOPA), a [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer hépatique et de tissus tumoraux issus de patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la synaptotagmine E-syt1, une protéine liée au réticulum endoplasmique, favorise la sécrétion de protéines cytosoliques par les cellules cancéreuses via des vésicules cytoplasmiques exprimant SEC22B

Extended-synaptotagmin 1 engages in unconventional protein secretion mediated via SEC22B+ vesicle pathway in liver cancer

Yamada, Kohji ; Motohashi, Saya ; Oikawa, Tsunekazu ; Tago, Naoko ; Koizumi, Rei ; Ono, Masaya ; Tachibana, Toshiaki ; Yoshida, Ayano ; Yoshida, Saishu ; Shimoda, Masayuki ; Oka, Masahiro ; Yoneda, Yoshihiro ; Yoshida, Kiyotsugu

Protein secretion in cancer cells defines tumor survival and progression by orchestrating the microenvironment. Studies suggest the occurrence of active secretion of cytosolic proteins in liver cancer and their involvement in tumorigenesis. Here, we investigated the identification of extended-synaptotagmin 1 (E-Syt1), an endoplasmic reticulum (ER)-bound protein, as a key mediator for cytosolic protein secretion at the ER–plasma membrane (PM) contact sites. Cytosolic proteins interacted with [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte d'un allèle codant pour CTCF, un facteur impliqué dans la régulation de la structure tridimensionnelle de la chromatine, favorise les programmes transcriptionnels associés au processus invasif des cellules cancéreuses

3D chromatin remodeling potentiates transcriptional programs driving cell invasion

Lebeau, Benjamin ; Jangal, Maïka ; Zhao, Tiejun ; Wong, Cheng Kit ; Wong, Nolan ; Cañedo, Eduardo Cepeda ; Hébert, Steven ; Aguilar-Mahecha, Adriana ; Chabot, Catherine ; Buchanan, Marguerite ; Catterall, Rachel ; McCaffrey, Luke ; Deblois, Genevieve ; Kleinman, Claudia ; Park, Morag ; Basik, Mark ; Witcher, Michael

The contribution of deregulated chromatin architecture, including topologically associated domains (TADs), to cancer progression remains ambiguous. CCCTC-binding factor (CTCF) is a central regulator of higher-order chromatin structure that undergoes copy number loss in over half of all breast cancers, but the impact of this defect on epigenetic programming and chromatin architecture remains unclear. We find that under physiological conditions, CTCF organizes subTADs to limit the expression of [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'accroissement du métabolisme du glucose dans les macrophages associés à la tumeur, en alimentant la O-GlcNAc-glycosylation de la cathepsine B lysosomale, favorise le processus métastatique et la chimiorésistance des cellules cancéreuses

Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance

Shi, Qingzhu ; Shen, Qicong ; Liu, Yanfang ; Shi, Yang ; Huang, Wenwen ; Wang, Xi ; Li, Zhiqing ; Chai, Yangyang ; Wang, Hao ; Hu, Xiangjia ; Li, Nan ; Zhang, Qian ; Cao, Xuetao

How glucose metabolism remodels pro-tumor functions of tumor-associated macrophages (TAMs) needs further investigation. Here we show that M2-like TAMs bear the highest individual capacity to take up intratumoral glucose. Their increased glucose uptake fuels hexosamine biosynthetic pathway-dependent O-GlcNAcylation to promote cancer metastasis and chemoresistance. Glucose metabolism promotes O-GlcNAcylation of the lysosome-encapsulated protease Cathepsin B at serine 210, mediated by [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer de la prostate et d'une technique de criblage du génome entier de cellules tumorales circulantes, cette étude met en évidence le rôle de la protéine SLIT2 dans la régulation du processus métastatique

Genome-wide in vivo screen of circulating tumor cells identifies SLIT2 as a regulator of metastasis

Xia, Fan ; Ma, Yuan ; Chen, Kangfu ; Duong, Bill ; Ahmed, Sharif ; Atwal, Randy ; Philpott, David ; Ketela, Troy ; Pantea, Jennifer ; Lin, Sichun ; Angers, Stephane ; Kelley, Shana O.

Circulating tumor cells (CTCs) break free from primary tumors and travel through the circulation system to seed metastatic tumors, which are the major cause of death from cancer. The identification of the major genetic factors that enhance production and persistence of CTCs in the bloodstream at a whole genome level would enable more comprehensive molecular mechanisms of metastasis to be elucidated and the identification of novel therapeutic targets, but this remains a challenging task due to [...]

Menée à l'aide d'échantillons de tumeurs colorectales, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des péricytes exprimant fortement le facteur de transcription TCF21 favorisent le processus métastatique en remodelant la matrice périvasculaire

Novel TCF21high pericyte subpopulation promotes colorectal cancer metastasis by remodelling perivascular matrix

Li, Xiaobo ; Pan, Jinghua ; Liu, Tongzheng ; Yin, Wenqian ; Miao, Qun ; Zhao, Zhan ; Gao, Yufeng ; Zheng, Wei ; Li, Hang ; Deng, Rong ; Huang, Dandan ; Qiu, Shenghui ; Zhang, Yiran ; Qi, Qi ; Deng, Lijuan ; Huang, Maohua ; Tang, Patrick Ming-Kuen ; Cao, Yihai ; Chen, Minfeng ; Ye, Wencai ; Zhang, Dongmei

Objective : Haematogenous dissemination is a prevalent route of colorectal cancer (CRC) metastasis. However, as the gatekeeper of vessels, the role of tumour pericytes (TPCs) in haematogenous metastasis remains largely unknown. Here, we aimed to investigate the heterogeneity of TPCs and their effects on CRC metastasis. Design : TPCs were isolated from patients with CRC with or without liver metastases and analysed by single-cell RNA sequencing (scRNA-seq). Clinical CRC specimens were collected [...]

Menée notamment à partir d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un glioblastome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'hème oxygénase 1 contrôle l'activité immunosuppressive des macrophages associés à la tumeur

The immunosuppression pathway of tumor-associated macrophages is controlled by heme oxygenase-1 in glioblastoma patients

Magri, Sara ; Musca, Beatrice ; Pinton, Laura ; Orecchini, Elena ; Belladonna, Laura ; Orabona, Ciriana ; Bonaudo, Camilla ; Volpin, Francesco ; Ciccarino, Pietro ; Baro, Valentina ; Della Puppa, Alessandro ; Mandruzzato, Susanna

The immunosuppressive tumor microenvironment (TME) in glioblastoma (GBM) is mainly driven by tumor-associated macrophages (TAMs). We explored whether their sustained iron metabolism and immunosuppressive activity were correlated, and whether blocking the central enzyme of the heme catabolism pathway, heme oxygenase-1 (HO-1), could reverse their tolerogenic activity. To this end, we investigated iron metabolism in bone marrow-derived macrophages (BMDMs) isolated from GBM specimens and in in [...]

Menée à partir d'échantillons tissulaires de lésions précancéreuses des voies biliaires, cette étude analyse, en fonction du type de lésions précancéreuses, l'évolution spatio-temporelle du microenvironnement immunitaire durant la carcinogenèse

Spatiotemporal analysis of tumour-infiltrating immune cells in biliary carcinogenesis

Charbel, Alphonse ; Tavernar, Luca ; Albrecht, Thomas ; Brinkmann, Fritz ; Verheij, Joanne ; Roos, Eva ; Vogel, Monika Nadja ; Köhler, Bruno ; Springfeld, Christoph ; Brobeil, Alexander ; Schirmacher, Peter ; Singer, Stephan ; Mehrabi, Arianeb ; Roessler, Stephanie ; Goeppert, Benjamin

Background : Intraductal papillary neoplasms (IPN) and biliary epithelial neoplasia (BilIN) are well‐defined precursor lesions of biliary tract carcinoma (BTC). The aim of this study was to provide a comprehensive characterisation of the inflammatory microenvironment in BTC precursor lesions. Methods : Immunohistochemistry was employed to assess tumour-infiltrating immune cells in tissue samples from patients, for whom precursor lesions were identified alongside invasive BTC. The spatiotemporal [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer de la prostate, d'organoïdes et de xénogreffes, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation ectopique de la signalisation JAK-STAT favorise la plasticité des cellules cancéreuses et leur résistance aux traitements ciblant le récepteur androgénique

Ectopic JAK–STAT activation enables the transition to a stem-like and multilineage state conferring AR-targeted therapy resistance

Deng, Su ; Wang, Choushi ; Wang, Yunguan ; Xu, Yaru ; Li, Xiaoling ; Johnson, Nickolas A. ; Mukherji, Atreyi ; Lo, U. Ging ; Xu, Lingfan ; Gonzalez, Julisa ; Metang, Lauren A. ; Ye, Jianfeng ; Tirado, Carla Rodriguez ; Rodarte, Kathia ; Zhou, Yinglu ; Xie, Zhiqun ; Arana, Carlos ; Annamalai, Valli ; Liu, Xihui ; Vander Griend, Donald J. ; Strand, Douglas ; Hsieh, Jer-Tsong ; Li, Bo ; Raj, Ganesh ; Wang, Tao ; Mu, Ping

Emerging evidence indicates that various cancers can gain resistance to targeted therapies by acquiring lineage plasticity. Although various genomic and transcriptomic aberrations correlate with lineage plasticity, the molecular mechanisms enabling the acquisition of lineage plasticity have not been fully elucidated. We reveal that Janus kinase (JAK)–signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling is a crucial executor in promoting lineage plasticity-driven androgen receptor [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de xénogreffes de tumeurs, cette étude analyse, par traçage isotopique, la contribution du glucose et de la glutamine dans le cycle de l'acide tricarboxylique des cellules cancéreuses

In vivo isotope tracing reveals a requirement for the electron transport chain in glucose and glutamine metabolism by tumors

Pachnis, Panayotis ; Wu, Zheng ; Faubert, Brandon ; Tasdogan, Alpaslan ; Gu, Wen ; Shelton, Spencer ; Solmonson, Ashley ; Rao, Aparna D. ; Kaushik, Akash K. ; Rogers, Thomas J. ; Ubellacker, Jessalyn M. ; LaVigne, Collette A. ; Yang, Chendong ; Ko, Bookyung ; Ramesh, Vijayashree ; Sudderth, Jessica ; Zacharias, Lauren G. ; Martin-Sandoval, Misty S. ; Do, Duyen ; Mathews, Thomas P. ; Zhao, Zhiyu ; Mishra, Prashant ; Morrison, Sean J. ; DeBerardinis, Ralph J.

In mice and humans with cancer, intravenous 13C-glucose infusion results in 13C labeling of tumor tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates, indicating that pyruvate oxidation in the TCA cycle occurs in tumors. The TCA cycle is usually coupled to the electron transport chain (ETC) because NADH generated by the cycle is reoxidized to NAD+ by the ETC. However, 13C labeling does not directly report ETC activity, and other pathways can oxidize NADH, so the ETC’s role in these labeling patterns [...]