Menée in vitro et à l'aide de données de séquençage du génome entier de 86 neuroblastomes primitifs, cette étude démontre que des anomalies au niveau de gènes impliqués dans la réparation de la 8-oxo-guanine favorisent l'accumulation de substitutions de l'adénine par la cytosine dans l'ADN des neuroblastomes

Defects in 8-oxo-guanine repair pathway cause high frequency of C > A substitutions in neuroblastoma

van den Boogaard, Marlinde L. ; Oka, Rurika ; Hakkert, Anne ; Schild, Linda ; Ebus, Marli E. ; van Gerven, Michael R. ; Zwijnenburg, Danny A. ; Molenaar, Piet ; Hoyng, Lieke L. ; Dolman, M. Emmy M. ; Essing, Anke H. W. ; Koopmans, Bianca ; Helleday, Thomas ; Drost, Jarno ; van Boxtel, Ruben ; Versteeg, Rogier ; Koster, Jan ; Molenaar, Jan J.

Neuroblastomas are childhood tumors with frequent fatal relapses after induction treatment, which is related to tumor evolution with additional genomic events. Our whole-genome sequencing data analysis revealed a high frequency of somatic cytosine > adenine (C > A) substitutions in primary neuroblastoma tumors, which was associated with poor survival. We showed that increased levels of C > A substitutions correlate with copy number loss (CNL) of OGG1 or MUTYH. Both genes encode DNA glycosylases [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer gastrique et menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la surexpression de la protéine AIM2, induite par le facteur de transcription STAT3, favorise la migration des cellules épithéliales et la tumorigenèse

STAT3-mediated upregulation of the AIM2 DNA sensor links innate immunity with cell migration to promote epithelial tumourigenesis

Dawson, Ruby E. ; Deswaerte, Virginie ; West, Alison C. ; Tang, Ke ; West, Alice J. ; Balic, Jesse J. ; Gearing, Linden J. ; Saad, Mohamed I. ; Yu, Liang ; Wu, Yonghui ; Bhathal, Prithi S. ; Kumar, Beena ; Chakrabarti, Jayati T. ; Zavros, Yana ; Oshima, Hiroko ; Klinman, Dennis M. ; Oshima, Masanobu ; Tan, Patrick ; Jenkins, Brendan J.

Objective : The absent in melanoma 2 (AIM2) cytosolic pattern recognition receptor and DNA sensor promotes the pathogenesis of autoimmune and chronic inflammatory diseases via caspase-1-containing inflammasome complexes. However, the role of AIM2 in cancer is ill-defined. Design : The expression of AIM2 and its clinical significance was assessed in human gastric cancer (GC) patient cohorts. Genetic or therapeutic manipulation of AIM2 expression and activity was performed in the genetically [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de leucémie aiguë lymphoblastique à lymphocytes T et d'échantillons sanguins d'origine humaine, cette étude met en évidence la perte de l'expression de la méthylcytosine dioxygénase TET2 dans les cellules cancéreuses et démontre que la 5-azacytidine et la vitamine C peuvent rétablir cette expression

TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia

Bensberg, Maike ; Rundquist, Olof ; Selimović, Aida ; Lagerwall, Cathrine ; Benson, Mikael ; Gustafsson, Mika ; Vogt, Hartmut ; Lentini, Antonio ; Nestor, Colm E.

Pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive malignancy in need of novel targeted therapies to prevent relapse and lessen treatment toxicity. We reveal frequent (

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'inactivation de la péroxirédoxine-1 dans les fibroblastes mammaires, via la phosporylation de la tyrosine 194, favorise l'accumulation extracellulaire de lysyl oxydases, le remodelage du collagène et la progression tumorale

Peroxiredoxin-1 Tyr194 phosphorylation regulates LOX-dependent extracellular matrix remodelling in breast cancer

Attaran, Shireen ; Skoko, John J. ; Hopkins, Barbara L. ; Wright, Megan K. ; Wood, Laurel E. ; Asan, Alparslan ; Woo, Hyun Ae ; Feinberg, Adam ; Neumann, Carola A.

Background : Peroxiredoxin 1 (PRDX1) belongs to an abundant family of peroxidases whose role in cancer is still unresolved. While mouse knockout studies demonstrate a tumour suppressive role for PRDX1, in cancer cell xenografts, results denote PRDX1 as a drug target. Probably, this phenotypic discrepancy stems from distinct roles of PRDX1 in certain cell types or stages of tumour progression. Methods : We demonstrate an important cell-autonomous function for PRDX1 utilising a syngeneic mouse [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de cancer du sein triple négatif sur des modèles murins, cette étude analyse le rôle du récepteur ER bêta et des voies de signalisation induites par les cytochromes P450 dans la prolifération et la croissance des cellules cancéreuses

Drivers and suppressors of triple-negative breast cancer

Wu, Wanfu ; Warner, Margaret ; Wang, Li ; He, Wei-Wei ; Zhao, Ruipeng ; Guan, Xiaoxiang ; Botero, Cindy ; Huang, Bo ; Ion, Charlotte ; Coombes, Charles ; Gustafsson, Jan-Åke

In the search for druggable targets to treat TNBC, ERβ, an estrogen receptor and tumor suppressor, has been suggested because it is found in 30% of TNBCs. In the present study, we found that except for SP1, the other tethering partners of ERβ (Fos, Jun, Fra1) are down-regulated in TNBC, meaning that the tumor-suppressive functions of ERβ are severely compromised. However, RNA seq revealed other driver pathways such as CYPs involved in the synthesis of fatty acid epoxides and in the inactivation [...]

Menée à l'aide de modèles murins et de tissus coliques issus de patients présentant un adénome ou atteints d'un cancer colorectal ou d'une maladie inflammatoire de l'intestin, cette étude démontre que la dérégulation des cellules lymphoïdes innées du groupe 3 favorise la progression tumorale et la résistance des cellules cancéreuses aux immunothérapies

Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer

Goc, Jeremy ; Lv, Mengze ; Bessman, Nicholas J. ; Flamar, Anne-Laure ; Sahota, Sheena ; Suzuki, Hiroaki ; Teng, Fei ; Putzel, Gregory G. ; Eberl, Gerard ; Withers, David R. ; Arthur, Janelle C. ; Shah, Manish A. ; Sonnenberg, Gregory F.

Group 3 innate lymphoid cells (ILC3s) regulate immunity and inflammation, yet their role in cancer remains elusive. Here, we identify that colorectal cancer (CRC) manifests with altered ILC3s that are characterized by reduced frequencies, increased plasticity, and an imbalance with T cells. We evaluated the consequences of these changes in mice and determined that a dialog between ILC3s and T cells via major histocompatibility complex class II (MHCII) is necessary to support colonization with [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe de glioblastome sur un modèle murin, cette étude met en évidence une dépendance des cellules cancéreuses à la distribution de la biotine aux carboxylases et aux histones

A chemical biology approach reveals a dependency of glioblastoma on biotin distribution

Jeehyun Yoon, ; V. Grinchuk, ; KannanMelgious Jin Yan AngZhenglin Li, ; Xue Yun Tay, ; Zhing Lok, ; Woon Li Lee, ; Heng Chuah

Glioblastoma (GBM) is a uniformly lethal disease driven by glioma stem cells (GSCs). Here, we use a chemical biology approach to unveil previously unknown GBM dependencies. By studying sulconazole (SN) with anti-GSC properties, we find that SN disrupts biotin distribution to the carboxylases and histones. Transcriptomic and metabolomic analyses of SN-treated GSCs reveal metabolic alterations that are characteristic of biotin-deficient cells, including intracellular cholesterol depletion, [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cholangiocarcinome intra-hépatique et menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle du facteur GM-CSF dans la myélopoïèse, le recrutement et la polarisation des macrophages associés à la tumeur puis démontre l'intérêt de bloquer le GM-CSF à l'aide d'un anticorps monoclonal pour favoriser l'immunité antitumorale

GM-CSF drives myelopoiesis, recruitment and polarisation of tumour-associated macrophages in cholangiocarcinoma and systemic blockade facilitates antitumour immunity

Ruffolo, Luis I. ; Jackson, Katherine M. ; Kuhlers, Peyton C. ; Dale, Benjamin S. ; Figueroa Guilliani, Nathania M. ; Ullman, Nicholas A. ; Burchard, Paul R. ; Qin, Shuyang S. ; Juviler, Peter G. ; Keilson, Jessica Millian ; Morrison, Ashley B. ; Georger, Mary ; Jewell, Rachel ; Calvi, Laura M. ; Nywening, Timothy M. ; Dell, Michael R. ; Hezel, Aram F. ; De Las Casas, Luis ; Lesinski, Gregory B. ; Yeh, Jen Jen ; Hernandez-Alejandro, Roberto ; Belt, Brian A. ; Linehan, David C.

Objective : Intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) is rising in incidence, and at present, there are limited effective systemic therapies. iCCA tumours are infiltrated by stromal cells, with high prevalence of suppressive myeloid populations including tumour-associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Here, we show that tumour-derived granulocyte–macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and the host bone marrow is central for monopoiesis and potentiation of [...]

Cet article met en évidence l'intérêt d'une transplantation du microbiote gastrique humain dans un modèle murin dépourvu de germes pour étudier le rôle de ce microbiote dans la survenue de lésions gastriques

Human gastric microbiota transplantation recapitulates premalignant lesions in germ-free mice

Kwon, Soon-Kyeong ; Park, Jun Chul ; Kim, Kwang H. ; Yoon, Jaekyung ; Cho, Yejin ; Lee, Buhyun ; Lee, Jin-Jae ; Jeong, Haengdueng ; Oh, Yeseul ; Kim, Sung-Hee ; Lee, So Dam ; Hwang, Bo Ram ; Chung, Yusook ; Kim, Jihyun F. ; Nam, Ki Taek ; Lee, Yong Chan

Objective : Gastric cancer (GC) is a leading cause of cancer-related mortality. Although microbes besides Helicobacter pylori may also contribute to gastric carcinogenesis, wild-type germ-free (GF) mouse models investigating the role of human gastric microbiota in the process are not yet available. We aimed to evaluate the histopathological features of GF mouse stomachs transplanted with gastric microbiota from patients with different gastric disease states and their relationships with the [...]

Cet article analyse le rôle de l'hélicase lymphoïde spécifique dans l'orchestration de différents types de réarrangements de la chromatine (méthylation de l'ADN, modifications des histones, réparation des dommages causés à l'ADN, ...)

Lymphoid-specific helicase in epigenetics, DNA repair and cancer

Chen, Xiangyu ; Li, Yamei ; Rubio, Karla ; Deng, Bi ; Li, Yuyi ; Tang, Qinwei ; Mao, Chao ; Liu, Shuang ; Xiao, Desheng ; Barreto, Guillermo ; Tao, Yongguang

Lymphoid-specific helicase (LSH) is a member of the SNF2 helicase family of chromatin-remodelling proteins. Dysfunctions or mutations in LSH causes an autosomal recessive disease known as immunodeficiency-centromeric instability-facial anomaly (ICF) syndrome. Interestingly, LSH participates in various aspects of epigenetic regulation, including nucleosome remodelling, DNA methylation, histone modifications and heterochromatin formation. Further, LSH plays a crucial role during DNA-damage [...]

Menée à partir de l'analyse de l'ADN de leucocytes issus de 352 patients atteints d'un phéochromocytome ou d'un paragangliome, cette étude identifie des variants constitutionnels au niveau du gène de la ligase SUCLG2

Germline SUCLG2 Variants in Patients with Pheochromocytoma and Paraganglioma

Hadrava Vanova, Katerina ; Pang, Ying ; Krobova, Linda ; Kraus, Michal ; Nahacka, Zuzana ; Boukalova, Stepana ; Pack, Svetlana D. ; Zobalova, Renata ; Zhu, Jun ; Huynh, Thanh-Truc ; Jochmanova, Ivana ; Uher, Ondrej ; Hubackova, Sona ; Dvorakova, Sarka ; Garrett, Timothy J. ; Ghayee, Hans K. ; Wu, Xiaolin ; Schuster, Bjoern ; Knapp, Philip E. ; Frysak, Zdenek ; Hartmann, Igor ; Nilubol, Naris ; Cerny, Jiri ; Taieb, David ; Rohlena, Jakub ; Neuzil, Jiri ; Yang, Chunzhang ; Pacak, Karel

Pheochromocytoma and paraganglioma (PPGL) are neuroendocrine tumors with frequent mutations in genes linked to the tricarboxylic acid cycle. However, no pathogenic variant has been found to date in succinyl-CoA ligase (SUCL), an enzyme that provides substrate for succinate dehydrogenase (SDH; mitochondrial complex II; CII), a known tumor suppressor in PPGL.A cohort of 352 subjects with apparently sporadic PPGL underwent genetic testing using a panel of 54 genes developed at the National [...]

Menée in vitro, in vivo et à l'aide d'un criblage génétique utilisant la technologie d'édition CRISPR, cette étude identifie des régulateurs de la phagocytose des cellules cancéreuses par les macrophages

Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis

Kamber, Roarke A. ; Nishiga, Yoko ; Morton, Bhek ; Banuelos, Allison M. ; Barkal, Amira A. ; Vences-Catalán, Felipe ; Gu, Mingxin ; Fernandez, Daniel ; Seoane, Jose A. ; Yao, David ; Liu, Katherine ; Lin, Sijie ; Spees, Kaitlyn ; Curtis, Christina ; Jerby-Arnon, Livnat ; Weissman, Irving L. ; Sage, Julien ; Bassik, Michael C.

Monoclonal antibody therapies targeting tumour antigens drive cancer cell elimination in large part by triggering macrophage phagocytosis of cancer cells1–7. However, cancer cells evade phagocytosis using mechanisms that are incompletely understood. Here we develop a platform for unbiased identification of factors that impede antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) using complementary genome-wide CRISPR knockout and overexpression screens in both cancer cells and macrophages. In cancer [...]

Cet article analyse l'intérêt des organoïdes tumoraux dans la recherche en médecine de précision et identifie les défis à relever pour leur utilisation clinique

Tumor organoids: Opportunities and challenges to guide precision medicine

Veninga, Vivien ; Voest, Emile E.

Tumor organoids have been proposed as a model system for precision medicine. The ability of tumor organoids to retain characteristics of the original tumor makes them unique for cancer research on an individual patient level. Hence, the idea to use tumor organoids for clinical decision making and optimize patient outcome is tempting. In vitro responses of tumor organoids to a wide array of drugs have been positively correlated to patient responses. However, substantial challenges remain and [...]