Menée à partir de données cliniques et génomiques portant sur 48 214 patients atteints d'un cancer colorectal et 64 159 témoins, cette étude identifie des loci de susceptibilité à la maladie et démontre que l'architecture génétique d'un cancer colorectal proximal et celle d'un cancer colorectal distal sont partiellement distinctes

Genetic architectures of proximal and distal colorectal cancer are partly distinct

Huyghe, Jeroen R. ; Harrison, Tabitha A. ; Bien, Stephanie A. ; Hampel, Heather ; Figueiredo, Jane C. ; Schmit, Stephanie L. ; Conti, David V. ; Chen, Sai ; Qu, Conghui ; Lin, Yi ; Barfield, Richard ; Baron, John A. ; Cross, Amanda J. ; Diergaarde, Brenda ; Duggan, David ; Harlid, Sophia ; Imaz, Liher ; Kang, Hyun Min ; Levine, David M. ; Perduca, Vittorio ; Perez-Cornago, Aurora ; Sakoda, Lori C. ; Schumacher, Fredrick R. ; Slattery, Martha L. ; Toland, Amanda E. ; van Duijnhoven, Fränzel J. B. ; Van Guelpen, Bethany ; Agudo, Antonio ; Albanes, Demetrius ; Alonso, M. Henar ; Anderson, Kristin ; Arnau-Collell, Coral ; Arndt, Volker ; Banbury, Barbara L. ; Bassik, Michael C. ; Berndt, Sonja I. ; Bézieau, Stéphane ; Bishop, D. Timothy ; Boehm, Juergen ; Boeing, Heiner ; Boutron-Ruault, Marie-Christine ; Brenner, Hermann ; Brezina, Stefanie ; Buch, Stephan ; Buchanan, Daniel D. ; Burnett-Hartman, Andrea ; Caan, Bette J. ; Campbell, Peter T. ; Carr, Prudence R. ; Castells, Antoni ; Castellvi-Bel, Sergi ; Chan, Andrew T. ; Chang-Claude, Jenny ; Chanock, Stephen J. ; Curtis, Keith R. ; de la Chapelle, Albert ; Easton, Douglas F. ; English, Dallas R. ; Feskens, Edith J. M. ; Gala, Manish ; Gallinger, Steven J. ; Gauderman, W. James ; Giles, Graham G. ; Goodman, Phyllis J. ; Grady, William M. ; Grove, John S. ; Gsur, Andrea ; Gunter, Marc J. ; Haile, Robert W. ; Hampe, Jochen ; Hoffmeister, Michael ; Hopper, John L. ; Hsu, Wan-Ling ; Huang, Wen-Yi ; Hudson, Thomas J. ; Jenab, Mazda ; Jenkins, Mark A. ; Joshi, Amit D. ; Keku, Temitope O. ; Kooperberg, Charles ; Kühn, Tilman ; Küry, Sébastien ; Le Marchand, Loic ; Lejbkowicz, Flavio ; Li, Christopher I. ; Li, Li ; Lieb, Wolfgang ; Lindblom, Annika ; Lindor, Noralane M. ; Mannisto, Satu ; Markowitz, Sanford D. ; Milne, Roger L. ; Moreno, Lorena ; Murphy, Neil ; Nassir, Rami ; Offit, Kenneth ; Ogino, Shuji ; Panico, Salvatore ; Parfrey, Patrick S. ; Pearlman, Rachel ; Pharoah, Paul D. P. ; Phipps, Amanda I. ; Platz, Elizabeth A. ; Potter, John D. ; Prentice, Ross L. ; Qi, Lihong ; Raskin, Leon ; Rennert, Gad ; Rennert, Hedy S. ; Riboli, Elio ; Schafmayer, Clemens ; Schoen, Robert E. ; Seminara, Daniela ; Song, Mingyang ; Su, Yu-Ru ; Tangen, Catherine M. ; Thibodeau, Stephen N. ; Thomas, Duncan C. ; Trichopoulou, Antonia ; Ulrich, Cornelia M. ; Visvanathan, Kala ; Vodicka, Pavel ; Vodickova, Ludmila ; Vymetalkova, Veronika ; Weigl, Korbinian ; Weinstein, Stephanie J. ; White, Emily ; Wolk, Alicja ; Woods, Michael O. ; Wu, Anna H. ; Abecasis, Goncalo R. ; Nickerson, Deborah A. ; Scacheri, Peter C. ; Kundaje, Anshul ; Casey, Graham ; Gruber, Stephen B. ; Hsu, Li ; Moreno, Víctor ; Hayes, Richard B. ; Newcomb, Polly A. ; Peters, Ulrike

Objective : An understanding of the etiologic heterogeneity of colorectal cancer (CRC) is critical for improving precision prevention, including individualized screening recommendations and the discovery of novel drug targets and repurposable drug candidates for chemoprevention. Known differences in molecular characteristics and environmental risk factors among tumors arising in different locations of the colorectum suggest partly distinct mechanisms of carcinogenesis. The extent to which the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons tumoraux et de modèles murins de tumeur stromale gastro-intestinale, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'oncogène KIT réduit l'immunité antitumorale induite par l'interféron de type I

Oncogenic KIT modulates type I interferon-mediated antitumor immunity in GIST

Liu, Mengyuan ; Etherington, Mark S. ; Hanna, Andrew ; Medina, Benjamin D. ; Vitiello, Gerardo A. ; Bowler, Timothy G. ; Param, Nesteene J. ; Levin, Lillian ; Rossi, Ferdinand ; DeMatteo, Ronald P.

Type I interferons (IFN) are implicated in tumor immunogenicity and response to systemic therapy, but their interaction with oncogene signaling is not well understood. Here, we studied oncogenic KIT, which drives gastrointestinal stromal tumor (GIST), the most common sarcoma. Using mouse models of GIST, we found that KIT inhibition reduced type I IFN production and signaling, which downregulated tumor MHC class I expression. Absence of type I IFN signaling increased tumor size, in part due to [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de métastases pulmonaires, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la méthylation m6A de l'ARN messager des macrophages, en modifiant le programme traductionnel de ces derniers, favorise la croissance tumorale et le processus métastatique

RNA m6A methylation orchestrates cancer growth and metastasis via macrophage reprogramming

Yin, Huilong ; Zhang, Xiang ; Yang, Pengyuan ; Zhang, Xiaofang ; Peng, Yingran ; Li, Da ; Yu, Yanping ; Wu, Ye ; Wang, Yidi ; Zhang, Jinbao ; Ding, Xiaochen ; Wang, Xiangpeng ; Yang, Angang ; Zhang, Rui

N6-methyladenosine (m6A) is a reversible mRNA modification that has been shown to play important roles in various biological processes. However, the roles of m6A modification in macrophages are still unknown. Here, we discover that ablation of Mettl3 in myeloid cells promotes tumour growth and metastasis in vivo. In contrast to wild-type mice, Mettl3-deficient mice show increased M1/M2-like tumour-associated macrophage and regulatory T cell infiltration into tumours. m6A sequencing reveals that [...]

Menée à l'aide de cellules cancéreuses et de lymphocytes intratumoraux provenant de patients atteints d'un mélanome et menée à l'aide de la technologie CRISPR CAS-9, cette étude identifie des mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses peuvent échapper au système immunitaire

Multimodal pooled Perturb-CITE-seq screens in patient models define mechanisms of cancer immune evasion

Frangieh, Chris J. ; Melms, Johannes C. ; Thakore, Pratiksha I. ; Geiger-Schuller, Kathryn R. ; Ho, Patricia ; Luoma, Adrienne M. ; Cleary, Brian ; Jerby-Arnon, Livnat ; Malu, Shruti ; Cuoco, Michael S. ; Zhao, Maryann ; Ager, Casey R. ; Rogava, Meri ; Hovey, Lila ; Rotem, Asaf ; Bernatchez, Chantale ; Wucherpfennig, Kai W. ; Johnson, Bruce E. ; Rozenblatt-Rosen, Orit ; Schadendorf, Dirk ; Regev, Aviv ; Izar, Benjamin

Resistance to immune checkpoint inhibitors (ICIs) is a key challenge in cancer therapy. To elucidate underlying mechanisms, we developed Perturb-CITE-sequencing (Perturb-CITE-seq), enabling pooled clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)–Cas9 perturbations with single-cell transcriptome and protein readouts. In patient-derived melanoma cells and autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) co-cultures, we profiled transcriptomes and 20 proteins in ~218,000 cells under [...]

Menée à l'aide de trois modèles murins de cancer du pancréas, cette étude met en évidence le rôle de la réponse antitumorale induite par les lymphocytes T dans la résistance des cellules cancéreuses au système immunitaire

Antitumor T-cell Immunity Contributes to Pancreatic Cancer Immune Resistance

Ajina, Reham ; Malchiodi, Zoe X. ; Fitzgerald, Allison A. ; Zuo, Annie ; Wang, Shangzi ; Moussa, Maha ; Cooper, Connor J. ; Shen, Yue ; Johnson, Quentin R. ; Parks, Jerry M. ; Smith, Jeremy C. ; Catalfamo, Marta ; Fertig, Elana J. ; Jablonski, Sandra A. ; Weiner, Louis M.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the third leading cause of cancer death in the United States. Pancreatic tumors are minimally infiltrated by T cells and are largely refractory to immunotherapy. Accordingly, the role of T-cell immunity in pancreatic cancer has been somewhat overlooked. Here, we hypothesized that immune resistance in pancreatic cancer was induced in response to antitumor T-cell immune responses and that understanding how pancreatic tumors respond to immune attack may [...]

A partir du séquençage de l'ensemble du génome de différentes régions tumorales, de muqueuses adjacentes non cancéreuses, de métastases hépatiques et de métastases pulmonaires provenant de six patients atteints d'un cancer colorectal primitif, cette étude analyse l'évolution génomique des tumeurs et identifie plusieurs modèles de dissémination métastatique

Genomic evolution and diverse models of systemic metastases in colorectal cancer

Chen, Hai-Ning ; Shu, Yang ; Liao, Fei ; Liao, Xue ; Zhang, Hongying ; Qin, Yun ; Wang, Zhu ; Luo, Maochao ; Liu, Qiuluo ; Xue, Zhinan ; Cao, Minyuan ; Zhang, Shouyue ; Zhang, Wei-Han ; Hou, Qianqian ; Xia, Xuyang ; Luo, Han ; Zhang, Yan ; Yang, Lie ; Hu, Jian-Kun ; Fu, Xianghui ; Liu, Bo ; Hu, Hongbo ; Huang, Canhua ; Peng, Yong ; Cheng, Wei ; Dai, Lunzhi ; Yang, Li ; Zhang, Wei ; Dong, Biao ; Li, Yuan ; Wei, Yuquan ; Xu, Heng ; Zhou, Zong-Guang

Objective : The systemic spread of colorectal cancer (CRC) is dominated by the portal system and exhibits diverse patterns of metastasis without systematical genomic investigation. Here, we evaluated the genomic evolution of CRC with multiorgan metastases using multiregion sequencing. Design : Whole-exome sequencing was performed on multiple regions (n=74) of matched primary tumour, adjacent non-cancerous mucosa, liver metastasis and lung metastasis from six patients with CRC. Phylogenetic [...]

Menée sur une lignée cellulaire de cancer du côlon, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'inositol pyrophosphate kinase/phosphatase PPIP5K, en interagissant avec les voies métaboliques, favorise la prolifération des cellules cancéreuses

Metabolic supervision by PPIP5K, an inositol pyrophosphate kinase/phosphatase, controls proliferation of the HCT116 tumor cell line

Gu, Chunfang ; Liu, Juan ; Liu, Xiaojing ; Zhang, Haibo ; Luo, Ji ; Wang, Huanchen ; Locasale, Jason W. ; Shears, Stephen B.

Central carbon metabolism has the overlapping functions of converting substrate into biomass and the extraction and storage of chemical energy. These metabolic pathways are rewired by cancer cells to selectively support increased biomass demands. This reprogramming is a potential therapeutic target if a molecular-level understanding of the relevant control processes can be attained. Through genomic editing of an HCT116 colonic tumor cell line, we uncover metabolic supervision by a single pair [...]

Menée à partir notamment de données de séquençage du projet "The Cancer Genome Atlas"et de lymphocytes extraits d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un mélanome de stade III/IV, cette étude met en évidence le rôle, dans l'immunité antitumorale, d'une sous-population de lymphocytes T CD4+ qui sont spécifiques de la tumeur et qui présentent une activité cytotoxique

Tumor-specific cytolytic CD4 T cells mediate immunity against human cancer

Cachot, Amélie ; Bilous, Mariia ; Liu, Yen-Cheng ; Li, Xiaokang ; Saillard, Margaux ; Cenerenti, Mara ; Rockinger, Georg Alexander ; Wyss, Tania ; Guillaume, Philippe ; Schmidt, Julien ; Genolet, Raphael ; Ercolano, Giuseppe ; Protti, Maria Pia ; Reith, Walter ; Ioannidou, Kalliopi ; de Leval, Laurence ; Trapani, Joseph A. ; Coukos, George ; Harari, Alexandre ; Speiser, Daniel E. ; Mathis, Alexander ; Gfeller, David ; Altug, Hatice ; Romero, Pedro ; Jandus, Camilla

CD4 T cells have been implicated in cancer immunity for their helper functions. Moreover, their direct cytotoxic potential has been shown in some patients with cancer. Here, by mining single-cell RNA-seq datasets, we identified CD4 T cell clusters displaying cytotoxic phenotypes in different human cancers, resembling CD8 T cell profiles. Using the peptide-MHCII-multimer technology, we confirmed ex vivo the presence of cytolytic tumor-specific CD4 T cells. We performed an integrated phenotypic [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules plasmatiques, via le transfert de microARNs issus de la dégradation des ARNs par les exosomes, façonnent le caractère mésenchymateux des tumeurs ovariennes

Plasma cells shape the mesenchymal identity of ovarian cancers through transfer of exosome-derived microRNAs

Yang, Zhengnan ; Wang, Wei ; Zhao, Linjie ; Wang, Xin ; Gimple, Ryan C. ; Xu, Lian ; Wang, Yuan ; Rich, Jeremy N. ; Zhou, Shengtao

Ovarian cancer represents a highly lethal disease that poses a substantial burden for females, with four main molecular subtypes carrying distinct clinical outcomes. Here, we demonstrated that plasma cells, a subset of antibody-producing B cells, were enriched in the mesenchymal subtype of high-grade serous ovarian cancers (HGSCs). Plasma cell abundance correlated with the density of mesenchymal cells in clinical specimens of HGSCs. Coculture of nonmesenchymal ovarian cancer cells and plasma [...]