Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et de données génétiques et cliniques portant sur 12 personnes présentant une déficience intellectuelle syndromique, cette étude met en évidence, dans les cellules cancéreuses et chez les personnes présentant des troubles du développement neural, la présence de variants du gène BRPF1 responsables d'une déficience au niveau de la propionylation de l'histone H3

Deficient histone H3 propionylation by BRPF1-KAT6 complexes in neurodevelopmental disorders and cancer

Yan, Kezhi ; Rousseau, Justine ; Machol, Keren ; Cross, Laura A. ; Agre, Katherine E. ; Gibson, Cynthia Forster ; Goverde, Anne ; Engleman, Kendra L. ; Verdin, Hannah ; De Baere, Elfride ; Potocki, Lorraine ; Zhou, Dihong ; Cadieux-Dion, Maxime ; Bellus, Gary A. ; Wagner, Monisa D. ; Hale, Rebecca J. ; Esber, Natacha ; Riley, Alan F. ; Solomon, Benjamin D. ; Cho, Megan T. ; McWalter, Kirsty ; Eyal, Roy ; Hainlen, Meagan K. ; Mendelsohn, Bryce A. ; Porter, Hillary M. ; Lanpher, Brendan C. ; Lewis, Andrea M. ; Savatt, Juliann ; Thiffault, Isabelle ; Callewaert, Bert ; Campeau, Philippe M. ; Yang, Xiang-Jiao

Lysine acetyltransferase 6A (KAT6A) and its paralog KAT6B form stoichiometric complexes with bromodomain- and PHD finger-containing protein 1 (BRPF1) for acetylation of histone H3 at lysine 23 (H3K23). We report that these complexes also catalyze H3K23 propionylation in vitro and in vivo. Immunofluorescence microscopy and ATAC-See revealed the association of this modification with active chromatin. Brpf1 deletion obliterates the acylation in mouse embryos and fibroblasts. Moreover, we identify [...]

A partir de l'analyse de 120 788 modules cis-régulateurs (CRMs) de 1 844 génomes tumoraux, cette étude identifie 30 CRMs riches en délétions, insertions et variants à simple nucléotide, puis met en évidence leur rôle potentiel dans le développement de certains cancers

Candidate Cancer Driver Mutations in Distal Regulatory Elements and Long-Range Chromatin Interaction Networks

Zhu, Helen ; Uusküla-Reimand, Liis ; Isaev, Keren ; Wadi, Lina ; Alizada, Azad ; Shuai, Shimin ; Huang, Vincent ; Aduluso-Nwaobasi, Dike ; Paczkowska, Marta ; Abd-Rabbo, Diala ; Ocsenas, Oliver ; Liang, Minggao ; Thompson, J. Drew ; Li, Yao ; Ruan, Luyao ; Krassowski, Michal ; Dzneladze, Irakli ; Simpson, Jared T. ; Lupien, Mathieu ; Stein, Lincoln D. ; Boutros, Paul C. ; Wilson, Michael D. ; Reimand, Jüri

A comprehensive catalog of cancer driver mutations is essential for understanding tumorigenesis and developing therapies. Exome-sequencing studies have mapped many protein-coding drivers, yet few non-coding drivers are known because genome-wide discovery is challenging. We developed a driver discovery method, ActiveDriverWGS, and analyzed 120,788 cis-regulatory modules (CRMs) across 1,844 whole tumor genomes from the ICGC-TCGA PCAWG project. We found 30 CRMs with enriched SNVs and indels (FDR < [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire de type basal ou luminal, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine MTSS1 supprime les cellules souches tumorales en augmentant l'ubiquitination de la protéine p65 induite par la protéine RBCK1

MTSS1 suppresses mammary tumor-initiating cells by enhancing RBCK1-mediated p65 ubiquitination

Cong, Min ; Wang, Yuan ; Yang, Yang ; Lian, Cheng ; Zhuang, Xueqian ; Li, Xiaoxun ; Zhang, Peiyuan ; Liu, Yingjie ; Tang, Jun ; Yang, Qifeng ; Zhang, Xue ; Xiong, Hua ; Hu, Ronggui ; Hu, Guohong

Tumor-initiating cells (TICs) are considered the culprits of cancer development and progression. Dysregulation of metastasis suppressor protein 1 (MTSS1) has been widely observed in tumor metastasis, but its functional contribution and mechanism in cancer is poorly understood. Here we report a role of MTSS1 in suppressing TICs in breast cancer. Mtss1 knockout (KO) enhances the mammary epithelial TIC subpopulation in both luminal and basal-like breast cancer mouse models. MTSS1 also suppresses [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'échantillons tissulaires de carcinomes hépatocellulaires, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le long ARN non codant LINC00152 favorise la progression tumorale en régulant la voie de signalisation PI3k/Akt/mTOR via le microARN miR-139 et la protéine PIK3CA

LINC00152 promotes hepatocellular carcinoma progression by regulating PI3k/Akt/mTOR signaling pathway through miR-139/PIK3CA

Li, Shu-Qun ; Chen, Qian ; Qin, Hui-Xia ; Yu, Ya-Qun ; Weng, Jun ; Mo, Qing-Rong ; Yin, Xiu-Fen ; Lin, Yan ; Liao, Wei-Jia

Hepatocellular carcinoma (HCC) ranks as the fifth most common cancer worldwide, and is the primary histological subtype of liver cancer with high incidence and poor prognosis. Recently, numerous long non-coding RNAs (lncRNAs) have been reported to be associated with the tumorigenesis of HCC, however, the underlying mechanisms of LINC00152 action in HCC are poorly understood. Herein, we identified a significant up-regulation of LINC00152 both in HCC tissues and cell lines. Functional studies [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence le rôle de l'homéostasie du fer dans l'acidité des lysosomes et la prolifération cellulaire

Maintaining Iron Homeostasis Is the Key Role of Lysosomal Acidity for Cell Proliferation

Weber, Ross A. ; Yen, Frederick S. ; Nicholson, Shirony P. V. ; Alwaseem, Hanan ; Bayraktar, Erol C. ; Alam, Mohammad ; Timson, Rebecca C. ; La, Konnor ; Abu-Remaileh, Monther ; Molina, Henrik ; Birsoy, Kivanc

The lysosome is an acidic multi-functional organelle with roles in macromolecular digestion, nutrient sensing, and signaling. However, why cells require acidic lysosomes to proliferate and which nutrients become limiting under lysosomal dysfunction are unclear. To address this, we performed CRISPR-Cas9-based genetic screens and identified cholesterol biosynthesis and iron uptake as essential metabolic pathways when lysosomal pH is altered. While cholesterol synthesis is only necessary, iron is [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un adénocarcinome du poumon et menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle de la protéine kinase p38alpha

Requirement for epithelial p38α in KRAS-driven lung tumor progression

Vitos-Faleato, Jessica ; Real, Sebastián M. ; Gutierrez-Prat, Nuria ; Villanueva, Alberto ; Llonch, Elisabet ; Drosten, Matthias ; Barbacid, Mariano ; Nebreda, Angel R.

Nearly half of the cases of lung cancer bear mutations in the RAS pathway. Unfortunately, no specific drugs are available to successfully target many RAS-driven tumors that are not surgically resectable. Despite the sound rationale for targeting oncogene products for cancer therapeutics, this often leads to development of resistance. As an alternative, nononcogenic proteins can sometimes facilitate tumor progression, and, even though they are neither mutated nor overexpressed in the malignant [...]

Cet article présente une méthode, basée sur l'analyse phosphoprotéomique, permettant d'identifier des sites de phosphorylation et d'étudier les interactions entre les protéines kinases, puis, à l'aide de cette méthode, met en évidence une réorganisation des réseaux de kinases dans les cellules cancéreuses

Reconstructing kinase network topologies from phosphoproteomics data reveals cancer-associated rewiring

Hijazi, Maruan ; Smith, Ryan ; Rajeeve, Vinothini ; Bessant, Conrad ; Cutillas, Pedro R.

Understanding how oncogenic mutations rewire regulatory-protein networks is important for rationalizing the mechanisms of oncogenesis and for individualizing anticancer treatments. We report a chemical phosphoproteomics method to elucidate the topology of kinase-signaling networks in mammalian cells. We identified >6,000 protein phosphorylation sites that can be used to infer >1,500 kinase–kinase interactions and devised algorithms that can reconstruct kinase network topologies from these [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 352 patientes atteintes d'un cancer du sein et menée à l'aide de l'imagerie par cytométrie de masse, cette étude identifie à l'échelle d'une cellule unique les phénotypes des cellules tumorales et stromales puis analyse leur organisation et leur hétérogénéité afin de déterminer l'architecture cellulaire des tissus tumoraux

The single-cell pathology landscape of breast cancer

Jackson, Hartland W. ; Fischer, Jana R. ; Zanotelli, Vito R. T. ; Ali, H. Raza ; Mechera, Robert ; Soysal, Savas D. ; Moch, Holger ; Muenst, Simone ; Varga, Zsuzsanna ; Weber, Walter P. ; Bodenmiller, Bernd

Single-cell analyses have revealed extensive heterogeneity between and within human tumours1–4, but complex single-cell phenotypes and their spatial context are not at present reflected in the histological stratification that is the foundation of many clinical decisions. Here we use imaging mass cytometry5 to simultaneously quantify 35 biomarkers, resulting in 720 high-dimensional pathology images of tumour tissue from 352 patients with breast cancer, with long-term survival data available for [...]