Menée à partir de l'analyse du génome et du transcriptome de pièces de résection d'adénocarcinome du pancréas, cette étude montre que le sous-type moléculaire d'une tumeur est déterminé par les anomalies génomiques survenues durant l'évolution tumorale

Transcription phenotypes of pancreatic cancer are driven by genomic events during tumor evolution

Chan-Seng-Yue, Michelle ; Kim, Jaeseung C. ; Wilson, Gavin W. ; Ng, Karen ; Figueroa, Eugenia Flores ; O’Kane, Grainne M. ; Connor, Ashton A. ; Denroche, Robert E. ; Grant, Robert C. ; McLeod, Jessica ; Wilson, Julie M. ; Jang, Gun Ho ; Zhang, Amy ; Liang, Sheng-Ben ; Borgida, Ayelet ; Chadwick, Dianne ; Kalimuthu, Sangeetha ; Lungu, Ilinca ; Bartlett, John M. S. ; Krzyzanowski, Paul M. ; Sandhu, Vandana ; Tiriac, Herve ; Froeling, Fieke E. M. ; Karasinska, Joanna M. ; Topham, James T. ; Renouf, Daniel J. ; Schaeffer, David F. ; Jones, Steven J. M. ; Marra, Marco A. ; Laskin, Janessa ; Chetty, Runjan ; Stein, Lincoln D. ; Zogopoulos, George ; Haibe-Kains, Benjamin ; Campbell, Peter J. ; Tuveson, David A. ; Knox, Jennifer J. ; Fischer, Sandra E. ; Gallinger, steven ; Notta, Faiyaz

Pancreatic adenocarcinoma presents as a spectrum of a highly aggressive disease in patients. The basis of this disease heterogeneity has proved difficult to resolve due to poor tumor cellularity and extensive genomic instability. To address this, a dataset of whole genomes and transcriptomes was generated from purified epithelium of primary and metastatic tumors. Transcriptome analysis demonstrated that molecular subtypes are a product of a gene expression continuum driven by a mixture of [...]

Menée à partir de l'analyse génomique d'échantillons biopsiques de lésions métaplasiques gastro-intestinales, cette étude examine la relation entre la charge mutationnelle de ces lésions et l'activité de la voie de signalisation impliquée dans la réponse aux dommages causés à l'ADN, puis démontre que lorsque cette voie de signalisation est active la progression des lésions pré-cancéreuses est retardée

DNA damage signalling as an anti-cancer barrier in gastric intestinal metaplasia

Krishnan, Vaidehi ; Lim, Debbie Xiu En ; Hoang, Phuong Mai ; Srivastava, Supriya ; Matsuo, Junichi ; Huang, Kie Kyon ; Zhu, Feng ; Ho, Khek Yu ; So, Jimmy Bok Yan ; Khor, Christopher ; Tsao, Stephen ; Teh, Ming ; Fock, Kwong Ming ; Ang, Tiing Leong ; Jeyasekharan, Anand D. ; Tan, Patrick ; Yeoh, Khay-Guan ; Ito, Yoshiaki

Objective : Intestinal metaplasia (IM) is a premalignant stage that poses a greater risk for subsequent gastric cancer (GC). However, factors regulating IM to GC progression remain unclear. Previously, activated DNA damage response (DDR) signalling factors were shown to engage tumour-suppressive networks in premalignant lesions. Here, we interrogate the relationship of DDR signalling to mutational accumulation in IM lesions. Design : IM biopsies were procured from the gastric cancer [...]

Menée in vitro, in vivo et ex-vivo, cette étude démontre que S100A11 (protéine liant le calcium) et ANXA2 (protéine liant les phospholipides dépendants du calcium) appartiennent à un réseau d'oncogènes et de suppresseurs de tumeurs dérégulés précocement lors d'une stéatose hépatique et impliqués dans le processus inflammatoire et le développement d'un carcinome hépatocellulaire

S100A11/ANXA2 belongs to a tumour suppressor/oncogene network deregulated early with steatosis and involved in inflammation and hepatocellular carcinoma development

Sobolewski, Cyril ; Abegg, Daniel ; Berthou, Flavien ; Dolicka, Dobrochna ; Calo, Nicolas ; Sempoux, Christine ; Fournier, Margot ; Maeder, Christine ; Ay, Anne-Sophie ; Clavien, Pierre-Alain ; Humar, Bostjan ; Dufour, Jean-François ; Adibekian, Alexander ; Foti, Michelangelo

Objective : Hepatocellular carcinoma (HCC) development occurs with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the absence of cirrhosis and with an increasing incidence due to the obesity pandemic. Mutations of tumour suppressor (TS) genes and oncogenes (ONC) have been widely characterised in HCC. However, mounting evidence indicates that non-genomic alterations of TS/ONC occur early with NAFLD, thereby potentially promoting hepatocarcinogenesis in an inflammatory/fibrotic context. The aim of [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la glycoprotéine transmembranaire Trop2 favorise, par l'intermédiaire de la glycosyl-transférase PARP1, le développement d'un cancer métastatique de la prostate de type neuroendocrine

Trop2 is a driver of metastatic prostate cancer with neuroendocrine phenotype via PARP1

Hsu, En-Chi ; Rice, Meghan A. ; Bermudez, Abel ; Marques, Fernando Jose Garcia ; Aslan, Merve ; Liu, Shiqin ; Ghoochani, Ali ; Zhang, Chiyuan Amy ; Chen, Yun-Sheng ; Zlitni, Aimen ; Kumar, Sahil ; Nolley, Rosalie ; Habte, Frezghi ; Shen, Michelle ; Koul, Kashyap ; Peehl, Donna M. ; Zoubeidi, Amina ; Gambhir, Sanjiv S. ; Kunder, Christian A. ; Pitteri, Sharon J. ; Brooks, James D. ; Stoyanova, Tanya

NEPC is a highly aggressive subtype of prostate cancer that is increasing in incidence, likely due to use of new secondary androgen deprivation therapies. Here, we demonstrate that Trop2 is significantly elevated in CRPC and NEPC and represents a driver of metastatic NEPC. Trop2 overexpression increases tumor growth, drives metastasis and neuroendocrine phenotype, and significantly increases PARP1 levels. Inhibition of PARP1 in Trop2-driven NEPC significantly decreases neuroendocrine features, [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la thrombine, en détachant par protéolyse la cytokine TGF-bêta1 de la surface des plaquettes sanguines, active TGF-bêta1 et favorise l'échappement immunitaire des cellules cancéreuses

Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β

Metelli, Alessandra ; Wu, Bill X. ; Riesenberg, Brian ; Guglietta, Silvia ; Huck, John D. ; Mills, Catherine ; Li, Anqi ; Rachidi, Saleh ; Krieg, Carsten ; Rubinstein, Mark P. ; Gewirth, Daniel T. ; Sun, Shaoli ; Lilly, Michael B. ; Wahlquist, Amy H. ; Carbone, David P. ; Yang, Yiping ; Liu, Bei ; Li, Zihai

High numbers of platelets can be observed in the setting of advanced cancer, increasing the risk of blood clots. Metelli et al. now demonstrate that platelets also play a more direct role in cancer-associated damage, contributing to tumor growth and immune escape. Thrombin, a serum protein involved in blood coagulation, detaches a cytokine called TGF-β1 from its binding sites on the platelet surface. This results in the release of active TGF-β1, which suppresses the antitumor immune response. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de xénogreffes et de modèles murins de tumeur neuroendocrine du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le microARN-431 favorise le processus métastatique en ciblant DAB2IP, une protéine d'activation de la Ras GTPase

microRNA-431 promotes metastasis of pancreatic neuroendocrine tumors by targeting DAB2IP, a RasGAP tumor suppressor

Zhang, Tiantian ; Choi, Soyoung ; Zhang, Tuo ; Chen, Zhengming ; Chi, Yudan ; Huang, Shixia ; Xiang, Jenny Z. ; Nancy Du, Yi-Chieh

The incidence of pancreatic neuroendocrine tumor (PNET) is increasing, and it presents with various clinical manifestations, and unfavorable survival rate. A better understanding of the drivers of PNET tumorigenesis is urgently needed. Distinct miRNA signatures have been identified for different stages of tumorigenesis in both human and mouse PNETs. The functions of these miRNAs are poorly understood. miR431 is the most up-regulated miRNA in the metastatic signature. However, it is unknown [...]

Menée à l'aide de modèles murins, de tissus intestinaux humains et d'organoïdes de tumeurs colorectales métastatiques, cette étude met en évidence la surexpression, sur les cellules initiatrices de métastases, de la protéine d'adhésion L1CAM (un marqueur de la régénération tissulaire)

L1CAM defines the regenerative origin of metastasis-initiating cells in colorectal cancer

Ganesh, Karuna ; Basnet, Harihar ; Kaygusuz, Yasemin ; Laughney, Ashley M. ; He, Lan ; Sharma, Roshan ; O’Rourke, Kevin P. ; Reuter, Vincent P. ; Huang, Yun-Han ; Turkekul, Mesruh ; Er, Ekrem Emrah ; Masilionis, Ignas ; Manova-Todorova, Katia ; Weiser, Martin R. ; Saltz, Leonard B. ; Garcia-Aguilar, Julio ; Koche, Richard ; Lowe, Scott W. ; Pe’er, Dana ; Shia, Jinru ; Massagué, Joan

Metastasis-initiating cells with stem-like properties drive cancer lethality, yet their origins and relationship to primary-tumor-initiating stem cells are not known. We show that L1CAM+ cells in human colorectal cancer (CRC) have metastasis-initiating capacity, and we define their relationship to tissue regeneration. L1CAM is not expressed in the homeostatic intestinal epithelium, but is induced and required for epithelial regeneration following colitis and in CRC organoid growth. By using [...]

Menée à partir de l'analyse des métabolites et du transcriptome d'une lignée cellulaire d'épithélium mammaire humain et à l'aide de la microscopie confocale, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription MYC, via un programme multigénique, régule le métabolisme des acides gras des cellules des tumeurs mammaires triple négatives exprimant faiblement la protéine claudine

MYC regulates fatty acid metabolism through a multigenic program in claudin-low triple negative breast cancer

Casciano, Jessica C. ; Perry, Caroline ; Cohen-Nowak, Adam J. ; Miller, Katelyn D. ; Vande Voorde, Johan ; Zhang, Qifeng ; Chalmers, Susan ; Sandison, Mairi E. ; Liu, Qin ; Hedley, Ann ; McBryan, Tony ; Tang, Hsin-Yao ; Gorman, Nicole ; Beer, Thomas ; Speicher, David W. ; Adams, Peter D. ; Liu, Xuefeng ; Schlegel, Richard ; McCarron, John G. ; Wakelam, Michael J. O. ; Gottlieb, Eyal ; Kossenkov, Andrew V. ; Schug, Zachary T.

Background : Recent studies have suggested that fatty acid oxidation (FAO) is a key metabolic pathway for the growth of triple negative breast cancers (TNBCs), particularly those that have high expression of MYC. However, the underlying mechanism by which MYC promotes FAO remains poorly understood. Methods : We used a combination of metabolomics, transcriptomics, bioinformatics, and microscopy to elucidate a potential mechanism by which MYC regulates FAO in TNBC. Results : We propose that MYC [...]

Menée à partir de l'analyse histologique et transcriptionnelle de 2 928 sections de tissus tumoraux prélevés lors de l'autopsie de 123 patients décédés d'un adénocarcinome canalaire du pancréas métastatique, cette étude examine la relation entre des caractéristiques génétiques de type basal et des caractéristiques histologiques de type épidermoïde

A unifying paradigm for transcriptional heterogeneity and squamous features in pancreatic ductal adenocarcinoma

Hayashi, Akimasa ; Fan, Jun ; Chen, Ruoyao ; Ho, Yu-Jui ; Makohon-Moore, Alvin P. ; Lecomte, Nicolas ; Zhong, Yi ; Hong, Jungeui ; Huang, Jinlong ; Sakamoto, Hitomi ; Attiyeh, Marc A. ; Kohutek, Zachary A. ; Zhang, Lance ; Boumiza, Aida ; Kappagantula, Rajya ; Baez, Priscilla ; Bai, Jessica ; Lisi, Marta ; Chadalavada, Kalyani ; Melchor, Jerry P. ; Wong, Winston ; Nanjangud, Gouri J. ; Basturk, Olca ; O’Reilly, Eileen M. ; Klimstra, David S. ; Hruban, Ralph H. ; Wood, Laura D. ; Overholtzer, Michael ; Iacobuzio-Donahue, Christine A.

Pancreatic cancer expression profiles largely reflect a classical or basal-like phenotype. The extent to which these profiles vary within a patient is unknown. We integrated evolutionary analysis and expression profiling in multiregion-sampled metastatic pancreatic cancers, finding that squamous features are the histologic correlate of an RNA-seq-defined basal-like subtype. In patients with coexisting basal and squamous and classical and glandular morphology, phylogenetic studies revealed that [...]

Cet article présente une approche méthodologique, basée sur une technique d'analyse transcriptomique spatiale et une technique de séquençage de l'ARN à l'échelle d'une seule cellule, pour déterminer l'architecture tissulaire d'un adénocarcinome canalaire du pancréas

Integrating microarray-based spatial transcriptomics and single-cell RNA-seq reveals tissue architecture in pancreatic ductal adenocarcinomas

Moncada, Reuben ; Barkley, Dalia ; Wagner, Florian ; Chiodin, Marta ; Devlin, Joseph C. ; Baron, Maayan ; Hajdu, Cristina H. ; Simeone, Diane M. ; Yanai, Itai

Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) enables the systematic identification of cell populations in a tissue, but characterizing their spatial organization remains challenging. We combine a microarray-based spatial transcriptomics method that reveals spatial patterns of gene expression using an array of spots, each capturing the transcriptomes of multiple adjacent cells, with scRNA-Seq generated from the same sample. To annotate the precise cellular composition of distinct tissue regions, we [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer colorectal et de modèles murins, cette étude démontre que l'hypoxie régule différemment la libération de l'ADN mitochondrial et de l'ADN nucléaire par les cellules cancéreuses

Hypoxia differently modulates the release of mitochondrial and nuclear DNA

Otandault, Amaëlle ; Abraham, Jean-Daniel ; Al Amir Dache, Zahra ; Khalyfa, Abdelnaby ; Jariel-Encontre, Isabelle ; Forné, Thierry ; Prévostel, Corinne ; Chouaib, Salem ; Gozal, David ; Thierry, Alain R.

Background : We investigated the influence of hypoxia on the concentration of mitochondrial and nuclear cell-free DNA (McfDNA and NcfDNA, respectively. Method : By an ultra-sensitive quantitative PCR-based assay, McfDNA and NcfDNA were measured in the supernatants of different colorectal cell lines, and in the plasma of C57/Bl6 mice engrafted with TC1 tumour cells, in normoxic or hypoxic conditions. Results : Our data when setting cell culture conditions highlighted the higher stability of [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 21 patientes atteintes d'un cancer du sein à tumeurs multiples, cette étude met en évidence, à l'aide d'une technique de séquençage de nouvelle génération utilisant un panel de 170 gènes, des hétérogénéités génomiques entre les lésions tumorales d'une même personne

Genomic profiling of multiple breast cancer reveals inter-lesional heterogeneity

Ahn, Soomin ; Kim, Hyun Jeong ; Kang, Eunyoung ; Kim, Eun-Kyu ; Kim, Se Hyun ; Kim, Jee Hyun ; Kim, In Ah ; Park, So Yeon

Background : Multiplicity in breast cancer is common. Studies on multiple breast cancers have revealed high concordance in biomarker status among individual lesions. However, genomic differences among multiple lesions are not well-established. We aimed to investigate the potential genomic heterogeneity of multiple breast cancer. Methods : Twenty-one patients with radiologically and histologically evident multiple breast cancer with similar histology were included. Two lesions from each of the [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de glioblastome, cette étude met en évidence le rôle du facteur VEGF-C dans la migration des lymphocytes T CD8+ des ganglions lymphatiques vers la tumeur

VEGF-C-driven lymphatic drainage enables immunosurveillance of brain tumours

Song, Eric ; Mao, Tianyang ; Dong, Huiping ; Boisserand, Ligia Simoes Braga ; Antila, Salli ; Bosenberg, Marcus ; Alitalo, Kari ; Thomas, Jean-Leon ; Iwasaki, Akiko

Immune surveillance against pathogens and tumours in the central nervous system is thought to be limited owing to the lack of lymphatic drainage. However, the characterization of the meningeal lymphatic network has shed light on previously unappreciated ways that an immune response can be elicited to antigens that are expressed in the brain1–3. Despite progress in our understanding of the development and structure of the meningeal lymphatic system, the contribution of this network in evoking a [...]