A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 686 patientes atteintes d'un carcinome primitif ou récidivant de l'ovaire, cette étude met en évidence une association entre la présence de mutations somatiques en mosaïque du gène PPM1D (dans les cellules mononucléaires du sang périphérique) et l'administration préalable d'une chimiothérapie

Somatic mosaic mutations in PPM1D and TP53 in the blood of women with ovarian carcinoma

Swisher, E. M. ; Harrell, M. I. ; Norquist, B. M. ; et al.,

Importance  Somatic mosaic mutations in PPM1D have been reported in patients with breast cancer, lung cancer, and ovarian cancer (OC), but cause or effect has not been established. Observations  To test the hypothesis that somatic mosaic mutations are associated with chemotherapy exposure, we used massively parallel sequencing to quantitate mutations in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of 686 women with primary OC (n = 412) or relapsed OC (n = 274). The frequency of somatic mosaic [...]

Menée à l'aide de modèles murins de leucémie lymphoblastique aiguë pré B présentant le gène de fusion MLL-AF4, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant que l'activation du gène KRAS ne suffit pas à favoriser le développement de la maladie

Activated KRAS cooperates with MLLAF4 to promote extramedullary engraftment and migration of cord blood CD34+ HSPC but is insufficient to initiate leukemia

Prieto, Cristina ; Stam, Ronald W ; Agraz-Doblas, Antonio ; Ballerini, Paola ; Camos, Mireia ; Castaño, Julio ; Marschalek, Rolf ; Bursen, Aldeheid ; Varela, Ignacio ; Bueno, Clara ; Menendez, Pablo

The MLL-AF4 (MA4) fusion gene is the genetic hallmark of an aggressive infant pro-B-acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). Our understanding of MA4-mediated transformation is very limited. Whole-genome sequencing studies revealed a silent mutational landscape, which contradicts the aggressive clinical outcome of this hematological malignancy. Only RAS mutations were recurrently detected in patients and found to be associated with poorer outcome. The absence of MA4-driven B-ALL models further [...]

Menée à l'aide de modèles murins de leucémie lymphoblastique aiguë T, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en activant le récepteur IGF1R des cellules leucémiques, des cellules dendritiques du micro-environnement tumoral favorisent le développement de la maladie

Endogenous dendritic cells from the tumor microenvironment support T-ALL growth via IGF1R activation

Triplett, Todd A. ; Cardenas, Kim T. ; Lancaster, Jessica N. ; Hu, Zicheng ; Selden, Hilary J. ; Jasso, Guadalupe J. ; Balasubramanyam, Sadhana ; Chan, Kathy ; Li, LiQi ; Chen, Xi ; Marcogliese, Andrea N. ; Davé, Utpal P. ; Love, Paul E. ; Ehrlich, Lauren I. R.

Primary T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells require stromal-derived signals to survive. Although many studies have identified cell-intrinsic alterations in signaling pathways that promote T-ALL growth, the identity of endogenous stromal cells and their associated signals in the tumor microenvironment that support T-ALL remains unknown. By examining the thymic tumor microenvironments in multiple murine T-ALL models and primary patient samples, we discovered the emergence of [...]

Mené sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en inhibant l'ubiquitination du gène RAS, l'enzyme OTUB1 favorise le développement d'un cancer du poumon

OTUB1 triggers lung cancer development by inhibiting RAS monoubiquitination

Baietti, Maria Francesca ; Simicek, Michal ; Abbasi Asbagh, Layka ; Radaelli, Enrico ; Lievens, Sam ; Crowther, Jonathan ; Steklov, Mikhail ; Aushev, Vasily N. ; Martínez García, David ; Tavernier, Jan ; Sablina, Anna A.

Activation of the RAS oncogenic pathway, frequently ensuing from mutations in RAS genes, is a common event in human cancer. Recent reports demonstrate that reversible ubiquitination of RAS GTPases dramatically affects their activity, suggesting that enzymes involved in regulating RAS ubiquitination may contribute to malignant transformation. Here, we identified the de-ubiquitinase OTUB1 as a negative regulator of RAS mono- and di-ubiquitination. OTUB1 inhibits RAS ubiquitination independently [...]

A partir de données de séquençage de l'exome entier issues d'échantillons de tumeurs primitives et de métastases prélevés sur des patients atteints de divers types de cancer, cette étude met en oeuvre une approche évolutionniste pour identifier, dans les tumeurs primitives, les mutations présentes dans les lignées cellulaires à l'origine des métastases

Early and multiple origins of metastatic lineages within primary tumors

Zhao, Zi-Ming ; Zhao, Bixiao ; Bai, Yalai ; Iamarino, Atila ; Gaffney, Stephen G. ; Schlessinger, Joseph ; Lifton, Richard P. ; Rimm, David L. ; Townsend, Jeffrey P.

Many aspects of the evolutionary process of tumorigenesis that are fundamental to cancer biology and targeted treatment have been challenging to reveal, such as the divergence times and genetic clonality of metastatic lineages. To address these challenges, we performed tumor phylogenetics using molecular evolutionary models, reconstructed ancestral states of somatic mutations, and inferred cancer chronograms to yield three conclusions. First, in contrast to a linear model of cancer progression, [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des agrégats de cellules tumorales exprimant la kératine 14 contribuent à la formation de métastases d'un cancer du sein

Polyclonal breast cancer metastases arise from collective dissemination of keratin 14-expressing tumor cell clusters

Cheung, Kevin J. ; Padmanaban, Veena ; Silvestri, Vanesa ; Schipper, Koen ; Cohen, Joshua D. ; Fairchild, Amanda N. ; Gorin, Michael A. ; Verdone, James E. ; Pienta, Kenneth J. ; Bader, Joel S. ; Ewald, Andrew J.

Recent genomic studies challenge the conventional model that each metastasis must arise from a single tumor cell and instead reveal that metastases can be composed of multiple genetically distinct clones. These intriguing observations raise the question: How do polyclonal metastases emerge from the primary tumor? In this study, we used multicolor lineage tracing to demonstrate that polyclonal seeding by cell clusters is a frequent mechanism in a common mouse model of breast cancer, accounting [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle des cellules myéloïdes suppressives dans le micro-environnement tumoral

The Nature of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Tumor Microenvironment

Kumar, Vinit ; Patel, Sima ; Tcyganov, Evgenii ; Gabrilovich, Dmitry I.

Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are one of the major components of the tumor microenvironment. The main feature of these cells is their potent immune suppressive activity. MDSC are generated in the bone marrow and, in tumor-bearing hosts, migrate to peripheral lymphoid organs and the tumor to contribute to the formation of the tumor microenvironment. Recent findings have revealed differences in the function and fate of MDSC in the tumor and peripheral lymphoid organs. We review these [...]

Menée à l'aide d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, cette étude met en évidence une hétérogénéité du métabolisme à l'intérieur de chaque tumeur et d'une tumeur à l'autre

Metabolic Heterogeneity in Human Lung Tumors

Hensley, Christopher T ; Faubert, Brandon ; Yuan, Qing ; Lev-Cohain, Naama ; Jin, Eunsook ; Kim, Jiyeon ; Jiang, Lei ; Ko, Bookyung ; Skelton, Rachael ; Loudat, Laurin ; Wodzak, Michelle ; Klimko, Claire ; McMillan, Elizabeth ; Butt, Yasmeen ; Ni, Min ; Oliver, Dwight ; Torrealba, Jose ; Malloy, Craig R ; Kernstine, Kemp ; Lenkinski, Robert E ; DeBerardinis, Ralph J

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is heterogeneous in the genetic and environmental parameters that influence cell metabolism in culture. Here, we assessed the impact of these factors on human NSCLC metabolism in vivo using intraoperative 13C-glucose infusions in nine NSCLC patients to compare metabolism between tumors and benign lung. While enhanced glycolysis and glucose oxidation were common among these tumors, we observed evidence for oxidation of multiple nutrients in each of them, [...]