A partir de données portant sur 590 génomes tumoraux (14 types de cancer), cette étude identifie un ensemble d'asymétries de mutations entre les deux brins de l'ADN

Mutational Strand Asymmetries in Cancer Genomes Reveal Mechanisms of DNA Damage and Repair

Haradhvala, Nicholas J ; Polak, Paz ; Stojanov, Petar ; Covington, Kyle R ; Shinbrot, Eve ; Hess, Julian M. ; Rheinbay, Esther ; Kim, Jaegil ; Maruvka, Yosef E. ; Braunstein, Lior Z ; Kamburov, Atanas ; Hanawalt, Philip C ; Wheeler, David A ; Koren, Amnon ; Lawrence, Michael S ; Getz, Gad

Mutational processes constantly shape the somatic genome, leading to immunity, aging, cancer, and other diseases. When cancer is the outcome, we are afforded a glimpse into these processes by the clonal expansion of the malignant cell. Here, we characterize a less explored layer of the mutational landscape of cancer: mutational asymmetries between the two DNA strands. Analyzing whole-genome sequences of 590 tumors from 14 different cancer types, we reveal widespread asymmetries across mutagenic [...]

A partir d'échantillons sanguins prélevés sur 3 236 patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire et sur 3 431 témoins, cette étude suggère que les mutations somatiques sous forme de mosaïque du gène PPM1D sont dues au traitement et ne témoignent pas d'une susceptiblité génétique à la maladie

PPM1D Mosaic Truncating Variants in Ovarian Cancer Cases May Be Treatment-Related Somatic Mutations

Pharoah, Paul D. P. ; Song, Honglin ; Dicks, Ed ; Intermaggio, Maria P. ; Harrington, Patricia ; Baynes, Caroline ; Alsop, Kathryn ; Australian Ovarian Cancer Study Group ; Bogdanova, Natalia ; Cicek, Mine S. ; Cunningham, Julie M. ; Fridley, Brooke L. ; Gentry-Maharaj, Aleksandra ; Hillemanns, Peter ; Lele, Shashi ; Lester, Jenny ; McGuire, Valerie ; Moysich, Kirsten B. ; Poblete, Samantha ; Sieh, Weiva ; Sucheston-Campbell, Lara ; Widschwendter, Martin ; Ovarian Cancer Association Consortium ; Whittemore, Alice S. ; Dörk, Thilo ; Menon, Usha ; Odunsi, Kunle ; Goode, Ellen L. ; Karlan, Beth Y. ; Bowtell, David D. ; Gayther, Simon A. ; Ramus, Susan J.

Mosaic truncating mutations in the protein phosphatase, Mg2+/Mn2+-dependent, 1D (PPM1D) gene have recently been reported with a statistically significantly greater frequency in lymphocyte DNA from ovarian cancer case patients compared with unaffected control patients. Using massively parallel sequencing (MPS) we identified truncating PPM1D mutations in 12 of 3236 epithelial ovarian cancer (EOC) case patients (0.37%) but in only one of 3431 unaffected control patients (0.03%) (P = .001). All [...]

A partir de données du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur 1 122 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un gliome diffus de grade II, III ou IV, cette étude identifie plusieurs sous-types de la maladie en association avec des anomalies génomiques

Molecular Profiling Reveals Biologically Discrete Subsets and Pathways of Progression in Diffuse Glioma

Ceccarelli, Michele ; Barthel, Floris P ; Malta, Tathiane M ; Sabedot, Thais S ; Salama, Sofie R ; Murray, Bradley A ; Morozova, Olena ; Newton, Yulia ; Radenbaugh, Amie ; Pagnotta, Stefano M ; Anjum, Samreen ; Wang, Jiguang ; Manyam, Ganiraju ; Zoppoli, Pietro ; Ling, Shiyun ; Rao, Arjun A ; Grifford, Mia ; Cherniack, Andrew D ; Zhang, Hailei ; Poisson, Laila ; Carlotti, Carlos Gilberto, Jr. ; Tirapelli, Daniela Pretti da Cunha ; Rao, Arvind ; Mikkelsen, Tom ; Lau, Ching C ; Yung, W. K.  Alfred ; Rabadan, Raul ; Huse, Jason ; Brat, Daniel J ; Lehman, Norman L ; Barnholtz-Sloan, Jill S ; Zheng, Siyuan ; Hess, Kenneth ; Rao, Ganesh ; Meyerson, Matthew ; Beroukhim, Rameen ; Cooper, Lee ; Akbani, Rehan ; Wrensch, Margaret ; Haussler, David ; Aldape, Kenneth D ; Laird, Peter W ; Gutmann, David H ; Arachchi, Harindra ; Auman, J.  Todd ; Balasundaram, Miruna ; Balu, Saianand ; Barnett, Gene ; Baylin, Stephen ; Bell, Sue ; Benz, Christopher ; Bir, Natalie ; Black, Keith L ; Bodenheimer, Tom ; Boice, Lori ; Bootwalla, Moiz S ; Bowen, Jay ; Bristow, Christopher A ; Butterfield, Yaron S N. ; Chen, Qing-Rong ; Chin, Lynda ; Cho, Juok ; Chuah, Eric ; Chudamani, Sudha ; Coetzee, Simon G ; Cohen, Mark L ; Colman, Howard ; Couce, Marta ; D’Angelo, Fulvio ; Davidsen, Tanja ; Davis, Amy ; Demchok, John A ; Devine, Karen ; Ding, Li ; Duell, Rebecca ; Elder, J.  Bradley ; Eschbacher, Jennifer M ; Fehrenbach, Ashley ; Ferguson, Martin ; Frazer, Scott ; Fuller, Gregory ; Fulop, Jordonna ; Gabriel, Stacey B ; Garofano, Luciano ; Gastier-Foster, Julie M ; Gehlenborg, Nils ; Gerken, Mark ; Getz, Gad ; Giannini, Caterina ; Gibson, William J ; Hadjipanayis, Angela ; Hayes, D.  Neil ; Heiman, David I ; Hermes, Beth ; Hilty, Joe ; Hoadley, Katherine A ; Hoyle, Alan P ; Huang, Mei ; Jefferys, Stuart R ; Jones, Corbin D ; Jones, Steven J M. ; Ju, Zhenlin ; Kastl, Alison ; Kendler, Ady ; Kim, Jaegil ; Kucherlapati, Raju ; Lai, Phillip H ; Lawrence, Michael S ; Lee, Semin ; Leraas, Kristen M ; Lichtenberg, Tara M ; Lin, Pei ; Liu, Yuexin ; Liu, Jia ; Ljubimova, Julia Y ; Lu, Yiling ; Ma, Yussanne ; Maglinte, Dennis T ; Mahadeshwar, Harshad S ; Marra, Marco A ; McGraw, Mary ; McPherson, Christopher ; Meng, Shaowu ; Mieczkowski, Piotr A ; Miller, C.  Ryan ; Mills, Gordon B ; Moore, Richard A ; Mose, Lisle E ; Mungall, Andrew J ; Naresh, Rashi ; Naska, Theresa ; Neder, Luciano ; Noble, Michael S ; Noss, Ardene ; O’Neill, Brian Patrick ; Ostrom, Quinn T ; Palmer, Cheryl ; Pantazi, Angeliki ; Parfenov, Michael ; Park, Peter J ; Parker, Joel S ; Perou, Charles M ; Pierson, Christopher R ; Pihl, Todd ; Protopopov, Alexei ; Ramirez, Nilsa C ; Rathmell, W.  Kimryn ; Ren, Xiaojia ; Roach, Jeffrey ; Robertson, A.  Gordon ; Saksena, Gordon ; Schein, Jacqueline E ; Schumacher, Steven E ; Seidman, Jonathan ; Senecal, Kelly ; Seth, Sahil ; Shen, Hui ; Shi, Yan ; Shih, Juliann ; Shimmel, Kristen ; Sicotte, Hugues ; Sifri, Suzanne ; Silva, Tiago ; Simons, Janae V ; Singh, Rosy ; Skelly, Tara ; Sloan, Andrew E ; Sofia, Heidi J ; Soloway, Matthew G ; Song, Xingzhi ; Sougnez, Carrie ; Souza, Camila ; Staugaitis, Susan M ; Sun, Huandong ; Sun, Charlie ; Tan, Donghui ; Tang, Jiabin ; Tang, Yufang ; Thorne, Leigh ; Trevisan, Felipe Amstalden ; Triche, Timothy ; Van Den Berg, David J ; Veluvolu, Umadevi ; Voet, Doug ; Wan, Yunhu ; Wang, Zhining ; Warnick, Ronald ; Weinstein, John N ; Weisenberger, Daniel J ; Wilkerson, Matthew D ; Williams, Felicia ; Wise, Lisa ; Wolinsky, Yingli ; Wu, Junyuan ; Xu, Andrew W ; Yang, Lixing ; Yang, Liming ; Zack, Travis I ; Zenklusen, Jean C ; Zhang, Jianhua ; Zhang, Wei ; Zhang, Jiashan ; Zmuda, Erik ; Noushmehr, Houtan ; Iavarone, Antonio ; Verhaak, Roel G. W.

Therapy development for adult diffuse glioma is hindered by incomplete knowledge of somatic glioma driving alterations and suboptimal disease classification. We defined the complete set of genes associated with 1,122 diffuse grade II-III-IV gliomas from The Cancer Genome Atlas and used molecular profiles to improve disease classification, identify molecular correlations, and provide insights into the progression from low- to high-grade disease. Whole-genome sequencing data analysis determined [...]

A partir de 28 échantillons tumoraux prélevés sur des patients pédiatriques atteints d'un médulloblastome, cette étude identifie, sur la base d'une analyse du transcriptome et de la méthylation de l'ADN, les origines cellulaires des tumeurs spécifiquement associées à l'un des quatre sous-groupes de la maladie

Active medulloblastoma enhancers reveal subgroup-specific cellular origins

Lin, Charles Y. ; Erkek, Serap ; Tong, Yiai ; Yin, Linlin ; Federation, Alexander J. ; Zapatka, Marc ; Haldipur, Parthiv ; Kawauchi, Daisuke ; Risch, Thomas ; Warnatz, Hans-Jörg ; Worst, Barbara C. ; Ju, Bensheng ; Orr, Brent A. ; Zeid, Rhamy ; Polaski, Donald R. ; Segura-Wang, Maia ; Waszak, Sebastian M. ; Jones, David T. W. ; Kool, Marcel ; Hovestadt, Volker ; Buchhalter, Ivo ; Sieber, Laura ; Johann, Pascal ; Chavez, Lukas ; Gröschel, Stefan ; Ryzhova, Marina ; Korshunov, Andrey ; Chen, Wenbiao ; Chizhikov, Victor V. ; Millen, Kathleen J. ; Amstislavskiy, Vyacheslav ; Lehrach, Hans ; Yaspo, Marie-Laure ; Eils, Roland ; Lichter, Peter ; Korbel, Jan O. ; Pfister, Stefan M. ; Bradner, James E. ; Northcott, Paul A.

Medulloblastoma is a highly malignant paediatric brain tumour, often inflicting devastating consequences on the developing child. Genomic studies have revealed four distinct molecular subgroups with divergent biology and clinical behaviour. An understanding of the regulatory circuitry governing the transcriptional landscapes of medulloblastoma subgroups, and how this relates to their respective developmental origins, is lacking. Here, using H3K27ac and BRD4 chromatin immunoprecipitation [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en remodelant la matrice extracellulaire, une protéine essentielle du micro-environnement tumoral (la fibronectine) favorise le processus métastatique

Tumor cell-driven extracellular matrix remodeling enables haptotaxis during metastatic progression

Oudin, Madeleine J. ; Jonas, Oliver ; Kosciuk, Tatsiana ; Broye, Liliane C. ; Guido, Bruna C. ; Wyckoff, Jeff ; Riquelme, Daisy ; Lamar, John M. ; Asokan, Sreeja B. ; Whittaker, Charlie ; Ma, Duanduan ; Langer, Robert ; Cima, Michael J. ; Wisinski, Kari B. ; Hynes, Richard O. ; Lauffenburger, Douglas A. ; Keely, Patricia J. ; Bear, James E. ; Gertler, Frank B.

Fibronectin (FN) is a major component of the tumor microenvironment, but its role in promoting metastasis is incompletely understood. Here we show that FN gradients elicit directional movement of breast cancer cells, in vitro and in vivo. Haptotaxis on FN gradients requires direct interaction between α5β1 integrin and Mena, an actin regulator, and involves increases in focal complex signaling and tumor-cell-mediated extracellular matrix (ECM) remodeling. Compared to Mena, higher levels of the [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de mélanome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine Notch4 réprime le processus métastatique

Notch4 signaling induces a mesenchymal-epithelial-like transition in melanoma cells to suppress malignant behaviors

Bonyadi Rad, Ehsan ; Hammerlindl, Heinz ; Wels, Christian ; Popper, Ulrich ; Ravindran Menon, Dinoop ; Breiteneder, Heimo ; Kitzwoegerer, Melitta ; Hafner, Christine ; Herlyn, Meenhard ; Bergler, Helmut ; Schaider, Helmut

The effects of Notch signaling are context-dependent and both oncogenic and tumor suppressive functions have been described. Notch signaling in melanoma is considered oncogenic, but clinical trials testing Notch inhibition in this malignancy have not proved successful. Here, we report that expression of the constitutively active intracellular domain of Notch4 (N4ICD) in melanoma cells triggered a switch from a mesenchymal-like parental phenotype to an epithelial-like phenotype. The [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une protéine d'adhésion cellulaire (CNTN1) favorise la progression d'un cancer de la prostate et le processus métastatique

Neural cell adhesion protein CNTN1 promotes the metastatic progression of prostate cancer

Yan, Judy ; Ojo, Diane ; Kapoor, Anil ; Lin, Xiaozeng ; Pinthus, Jehonathan H ; Aziz, Tariq ; Bismar, Tarek A. ; Wei, Fengxiang ; Wong, Nicholas ; De Melo, Jason ; Cutz, Jean-Claude ; Major, Pierre ; Wood, Geoffrey ; Peng, Hao ; Tang, Damu

Prostate cancer (PC) metastasis is the main cause of disease-related mortality. Elucidating the mechanisms underlying PC metastasis is critical for effective therapeutic intervention. In this study, we performed gene expression profiling of PC stem-like cells (PCSCs) derived from DU145 human PC cells to identify factors involved in metastatic progression. Our studies revealed contactin 1 (CNTN1), a neural cell adhesion protein, to be a PC-promoting factor. CNTN1 knockdown reduced PCSC-mediated [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un nouveau mécanisme par lequel le système immunitaire régule la croissance tumorale

Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells

Dadi, Saïda ; Chhangawala, Sagar ; Whitlock, Benjamin M ; Franklin, Ruth A ; Luo, Chong T ; Oh, Soyoung A ; Toure, Ahmed ; Pritykin, Yuri ; Huse, Morgan ; Leslie, Christina S ; Li, Ming O

Malignancy can be suppressed by the immune system in a process termed immunosurveillance. However, to what extent immunosurveillance occurs in spontaneous cancers and the composition of participating cell types remains obscure. Here, we show that cell transformation triggers a tissue-resident lymphocyte response in oncogene-induced murine cancer models. Non-circulating cytotoxic lymphocytes, derived from innate, T cell receptor (TCR)α?, and TCR?δ lineages, expand in early tumors. Characterized [...]

Cet article passe en revue les travaux récents qui, sur la base d'arguments de nature évolutionniste, permettent d'identifier des limites à nos capacités de prédiction de la croissance d'une tumeur

Cancer Evolution and the Limits of Predictability in Precision Cancer Medicine

Lipinski, Kamil A. ; Barber, Louise J. ; Davies, Matthew N. ; Ashenden, Matthew ; Sottoriva, Andrea ; Gerlinger, Marco

The ability to predict the future behavior of an individual cancer is crucial for precision cancer medicine. The discovery of extensive intratumor heterogeneity and ongoing clonal adaptation in human tumors substantiated the notion of cancer as an evolutionary process. Random events are inherent in evolution and tumor spatial structures hinder the efficacy of selection, which is the only deterministic evolutionary force. This review outlines how the interaction of these stochastic and [...]