Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 112 patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané, puis sur des lignées cellulaires, cette étude identifie, dans 19% des tumeurs, la présence d'une mutation du gène KNSTRN, qui code une protéine du kinétochore

Recurrent point mutations in the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous cell carcinoma

Lee, Carolyn S. ; Bhaduri, Aparna ; Mah, Angela ; Johnson, Whitney L. ; Ungewickell, Alexander ; Aros, Cody J. ; Nguyen, Christie B. ; Rios, Eon J. ; Siprashvili, Zurab ; Straight, Aaron ; Kim, Jinah ; Aasi, Sumaira Z. ; Khavari, Paul A.

Here we report the discovery of recurrent mutations concentrated at an ultraviolet signature hotspot in KNSTRN, which encodes a kinetochore protein, in 19% of cutaneous squamous cell carcinomas (SCCs). Cancer-associated KNSTRN mutations, most notably those encoding p.Ser24Phe, disrupt chromatid cohesion in normal cells, occur in SCC precursors, correlate with increased aneuploidy in primary tumors and enhance tumorigenesis in vivo. These findings suggest a role for KNSTRN mutagenesis in SCC [...]

Menée à partir de 44 échantillons tumoraux prélevés sur des patients pédiatriques atteints d'une tumeur de Wilms, puis in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la régulation de l'expression de micro-ARNs, des mutations dans les gènes codant les enzymes DROSHA et DICER1 favorisent le développement tumoral

Somatic mutations in DROSHA and DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct mechanisms in Wilms tumours

Rakheja, Dinesh ; Chen, Kenneth S. ; Liu, Yangjian ; Shukla, Abhay A. ; Schmid, Vanessa ; Chang, Tsung-Cheng ; Khokhar, Shama ; Wickiser, Jonathan E. ; Karandikar, Nitin J. ; Malter, James S. ; Mendell, Joshua T. ; Amatruda, James F.

Wilms tumour is the most common childhood kidney cancer. Here we report the whole-exome sequencing of 44 Wilms tumours, identifying missense mutations in the microRNA (miRNA)-processing enzymes DROSHA and DICER1, and novel mutations in MYCN, SMARCA4 and ARID1A. Examination of tumour miRNA expression, in vitro processing assays and genomic editing in human cells demonstrates that DICER1 and DROSHA mutations influence miRNA processing through distinct mechanisms. DICER1 RNase IIIB mutations [...]

Menée à partir de 116 échantillons tumoraux prélevés sur 112 patients pédiatriques atteints d'un sarcome d'Ewing, cette étude met notamment en évidence la rareté des mutations somatiques susceptibles de faire l'objet d'une thérapie ciblée

The Genomic Landscape of Pediatric Ewing Sarcoma

Crompton, Brian D ; Stewart, Chip ; Taylor-Weiner, Amaro ; Alexe, Gabriela ; Kurek, Kyle C. ; Calicchio, Monica L ; Kiezun, Adam ; Carter, Scott L. ; Shukla, Sachet A ; Mehta, Swapnil S. ; Thorner, Aaron R ; de Torres, Carmen ; Lavarino, Cinzia ; Sunol, Mariona ; McKenna, Aaron ; Sivachenko, Andrey ; Cibulskis, Kristian ; Lawrence, Michael S. ; Stojanov, Petar ; Rosenberg, Mara ; Ambrogio, Lauren ; Auclair, Daniel ; Seepo, Sara ; Blumenstiel, Brendan ; DeFelice, Matthew ; Imaz-Rosshandler, Ivan ; Schwarz-Cruz y Celis, Angela ; Rivera, Miguel N ; Rodriguez-Galindo, Carlos ; Fleming, Mark D ; Golub, Todd R ; Getz, Gad ; Mora, Jaume ; Stegmaier, Kimberly

Pediatric Ewing sarcoma is characterized by the expression of chimeric fusions of EWS and ETS family transcription factors, representing a paradigm for studying cancers driven by transcription factor rearrangements. In this study, we describe the somatic landscape of pediatric Ewing sarcoma. These tumors are among the most genetically normal cancers characterized to date with only EWS/ETS rearrangements identified in the majority of tumors. STAG2 loss, however, is present in over 15% of Ewing [...]

Menée à partir de 8 échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, puis sur des lignées cellulaires, cette étude met en évidence le rôle joué par des variations structurelles chromosomiques, en particulier sur le chromosome 17, dans le développement d'une tumeur

Systems consequences of amplicon formation in human breast cancer

Inaki, Koichiro ; Menghi, Francesca ; Woo, Xing Yi ; Wagner, Joel P. ; Jacques, Pierre-Etienne ; Lee, Yi Fang ; Shreckengast, Phung Trang ; Soon, Wendy WeiJia ; Malhotra, Ankit ; Teo, Audrey S.M. ; Hillmer, Axel M. ; Khng, Alexis Jiaying ; Ruan, Xiaoan ; Ong, Swee Hoe ; Bertrand, Denis ; Nagarajan, Niranjan ; Karuturi, R. Krishna Murthy ; Hidalgo Miranda, Alfredo ; Liu, Edison T.

Chromosomal structural variations play an important role in determining the transcriptional landscape of human breast cancers. To assess the nature of these structural variations, we analyzed eight breast tumor samples with a focus on regions of gene amplification using mate-pair sequencing of long-insert genomic DNA with matched transcriptome profiling. We found that tandem duplications appear to be early events in tumor evolution, especially in the genesis of amplicons. In a detailed [...]

Menée dans le cadre du projet "The Cancer Genome Atlas" à partir de 271 échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un carcinome endométrioïde de l'endomètre, cette étude identifie de fréquentes mutations de l'exon 3 du gène CTNNB1 en association avec une forme agressive de la maladie chez les femmes jeunes

Clinical Significance of CTNNB1 Mutation and Wnt Pathway Activation in Endometrioid Endometrial Carcinoma

Liu, Yuexin ; Patel, Lalit ; Mills, Gordon B. ; Lu, Karen H. ; Sood, Anil K. ; Ding, Li ; Kucherlapati, Raju ; Mardis, Elaine R. ; Levine, Douglas A. ; Shmulevich, Ilya ; Broaddus, Russell R. ; Zhang, Wei

Background : Endometrioid endometrial carcinoma (EEC) is the most common form of endometrial carcinoma. The heterogeneous clinical course of EEC is an obstacle to individualized patient care. Methods : We performed an integrated analysis on the multiple-dimensional data types including whole-exome and RNA sequencing, RPPA profiling, and clinical data from 271 EEC cases in The Cancer Genome Atlas (TCGA) to identify molecular fingerprints that may account for this clinical heterogeneity. [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur les mécanismes permettant de rendre compte des fonctions exercées par le gène CUX1 dans les cancers, favorisant la suppression des tumeurs dans certains cas et la progression tumorale dans d'autres cas

CUX1, a haploinsufficient tumour suppressor gene overexpressed in advanced cancers

Ramdzan, Zubaidah M. ; Nepveu, Alain

CUT-like homeobox 1 (CUX1) is a homeobox gene that is implicated in both tumour suppression and progression. The accumulated evidence supports a model of haploinsufficiency whereby reduced CUX1 expression promotes tumour development. Paradoxically, increased CUX1 expression is associated with tumour progression, and ectopic CUX1 expression in transgenic mice increases tumour burden in several tissues. One CUX1 isoform functions as an ancillary factor in base excision repair and the other CUX1 [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle joué par une base azotée pyrimidique, la 5-hydroxyméthylcytosine, dans la biologie des cancers

Loss of 5-hydroxymethylcytosine in cancer: cause or consequence?

Ficz, Gabriella ; Gribben, John G.

Discovery of the enzymatic activity that catalyses oxidation of 5-methylcytosine (5mC) to generate 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) mediated by the MLL fusion partner TET1 has sparked intense research to understand the role this new DNA modification has in cancer. An unambiguous picture has emerged where tumours are depleted of 5hmC compared to corresponding normal tissue, but it is not known whether lack of 5hmC is a cause or a consequence of tumourigenesis. Experimental data reveals a dual [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, sous le contrôle du gène NOTCH1, un amplificateur du gène MYC favorise le développement d'une leucémie lymphoblastique aiguë

A NOTCH1-driven MYC enhancer promotes T cell development, transformation and acute lymphoblastic leukemia

Herranz, Daniel ; Ambesi-Impiombato, Alberto ; Palomero, Teresa ; Schnell, Stephanie A. ; Belver, Laura ; Wendorff, Agnieszka A. ; Xu, Luyao ; Castillo-Martin, Mireia ; Llobet-Navas, David ; Cordon-Cardo, Carlos ; Clappier, Emmanuelle ; Soulier, Jean ; Ferrando, Adolfo A.

Efforts to identify and annotate cancer driver genetic lesions have been focused primarily on the analysis of protein-coding genes; however, most genetic abnormalities found in human cancer are located in intergenic regions. Here we identify a new long range-acting MYC enhancer controlled by NOTCH1 that is targeted by recurrent chromosomal duplications in human T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). This highly conserved regulatory element, hereby named N-Me for NOTCH MYC enhancer, is [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la voie de signalisation Notch exerce une fonction de suppresseur de tumeurs dans le cancer de la vessie

A new tumor suppressor role for the Notch pathway in bladder cancer

Rampias, Theodoros ; Vgenopoulou, Paraskevi ; Avgeris, Margaritis ; Polyzos, Alexander ; Stravodimos, Konstantinos ; Valavanis, Christos ; Scorilas, Andreas ; Klinakis, Apostolos

The Notch signaling pathway controls cell fates through interactions between neighboring cells by positively or negatively affecting the processes of proliferation, differentiation and apoptosis in a context-dependent manner. This pathway has been implicated in human cancer as both an oncogene and a tumor suppressor. Here we report new inactivating mutations in Notch pathway components in over 40% of human bladder cancers examined. Bladder cancer is the fourth most commonly diagnosed malignancy [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de lymphome anaplasique à grandes cellules et de carcinome du poumon non à petites cellules présentant des réarrangements du gène ALK, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'expression de certains facteurs induits par l'hypoxie, ALK favorise la croissance tumorale et le processus métastatique

ALK-dependent control of hypoxia inducible factors mediates tumor growth and metastasis

Martinengo, Cinzia ; Poggio, Teresa ; Menotti, Matteo ; Scalzo, Maria Stella ; Ambrogio, Chiara ; Mastini, Cristina ; Pellegrino, Elisa ; Riera, Ludovica ; Piva, Roberto ; Ribatti, Domenico ; Pastorino, Fabio ; Perri, Patrizia ; Ponzoni, Mirco ; Wang, Qi ; Voena, Claudia ; Chiarle, Roberto

Rearrangements involving the Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) gene are defining events in several tumors, including Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) and Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC). In such cancers, the oncogenic activity of ALK stimulates signaling pathways that induce cell transformation and promote tumor growth. In search for common pathways activated by oncogenic ALK across different tumors types, we found that hypoxia pathways were significantly enriched in ALK-rearranged [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la régulation de la fibronectine, des cellules mésothéliales favorisent le processus métastatique d'une tumeur de l'ovaire

Mesothelial cells promote early ovarian cancer metastasis through fibronectin secretion

Kenny, Hilary A. ; Chiang, Chun-Yi ; White, Erin A. ; Schryver, Elizabeth M. ; Habis, Mohammed ; Romero, Iris L. ; Ladanyi, Andras ; Penicka, Carla V. ; George, Joshy ; Matlin, Karl ; Montag, Anthony ; Wroblewski, Kristen ; Yamada, S. Diane ; Mazar, Andrew P. ; Bowtell, David ; Lengyel, Ernst

Ovarian cancer (OvCa) metastasizes to organs in the abdominal cavity, such as the omentum, which are covered by a single layer of mesothelial cells. Mesothelial cells are generally thought to be “bystanders” to the metastatic process and simply displaced by OvCa cells to access the submesothelial extracellular matrix. Here, using organotypic 3D cultures, we found that primary human mesothelial cells secrete fibronectin in the presence of OvCa cells. Moreover, we evaluated the tumor stroma of [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'enzyme de conjugaison d'ubiquitine Ubc13 favorise le processus métastatique d'une tumeur du sein

Ubiquitin-conjugating enzyme Ubc13 controls breast cancer metastasis through a TAK1-p38 MAP kinase cascade

Wu, Xuefeng ; Zhang, Weizhou ; Font-Burgada, Joan ; Palmer, Trenis ; Hamil, Alexander S. ; Biswas, Subhra K. ; Poidinger, Michael ; Borcherding, Nicholas ; Xie, Qing ; Ellies, Lesley G. ; Lytle, Nikki K. ; Wu, Li-Wha ; Fox, Raymond G. ; Yang, Jing ; Dowdy, Steven F. ; Reya, Tannishtha ; Karin, Michael

Metastatic spread is the leading cause of cancer mortality. Breast cancer (BCa) metastatic recurrence can happen years after removal of the primary tumor. Here we show that Ubc13, an E2 enzyme that catalyzes K63-linked protein polyubiquitination, is largely dispensable for primary mammary tumor growth but is required for metastatic spread and lung colonization by BCa cells. Loss of Ubc13 inhibited BCa growth and survival only at metastatic sites. Ubc13 was dispensable for transforming growth [...]

Menée in vitro à l'aide d'un système d'organoïde tridimensionnel, cette étude identifie un ensemble d'anomalies moléculaires dans des cultures cellulaires réalisées à partir de cellules tumorales circulantes et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer avancé de la prostate

Organoid Cultures Derived from Patients with Advanced Prostate Cancer

Gao, Dong ; Vela, Ian ; Sboner, Andrea ; Iaquinta, Phillip J ; Karthaus, Wouter R ; Gopalan, Anuradha ; Dowling, Catherine ; Wanjala, Jackline N ; Undvall, Eva A ; Arora, Vivek K ; Wongvipat, John ; Kossai, Myriam ; Ramazanoglu, Sinan ; Barboza, Luendreo P ; Di, Wei ; Cao, Zhen ; Zhang, Qi Fan ; Sirota, Inna ; Ran, Leili ; MacDonald, Theresa Y ; Beltran, Himisha ; Mosquera, Juan-Miguel ; Touijer, Karim A ; Scardino, Peter T ; Laudone, Vincent P ; Curtis, Kristen R ; Rathkopf, Dana E ; Morris, Michael J ; Danila, Daniel C ; Slovin, Susan F ; Solomon, Stephen B ; Eastham, James A ; Chi, Ping ; Carver, Brett ; Rubin, Mark A ; Scher, Howard I ; Clevers, Hans ; Sawyers, Charles L ; Chen, Yu

The lack of in vitro prostate cancer models that recapitulate the diversity of human prostate cancer has hampered progress in understanding disease pathogenesis and therapy response. Using a 3D organoid system, we report success in long-term culture of prostate cancer from biopsy specimens and circulating tumor cells. The first seven fully characterized organoid lines recapitulate the molecular diversity of prostate cancer subtypes, including TMPRSS2-ERG fusion, SPOP mutation, SPINK1 [...]