Étude MERAIOD : étude de phase 2 évaluant l’efficacité du trametinib associé à du dabrafenib et à de l’iode radioactif, chez des patients ayant un cancer de la thyroïde métastatique avec une mutation de type RAS ou BRAF V600E et étant réfractaires à l’iode.
Résumé scientifique / schéma thérapeutique
Il s’agit d’une étude de phase 2, en groupes parallèles et multicentrique.
Les patients sont répartis en 2 groupes selon le statut mutationnel du BRAF.
- Groupe 1 (mutation RAS) : les patients reçoivent du trametinib PO 1 fois par jour. Le traitement est répété pendant 6 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. A J35, les patients reçoivent 2 injections, à 24h d’intervalle, de TSHrh en IM, suivi d’une radiothérapie à l’Iode 131 de 5,5 GBq.
Les patients ayant une réponse partielle à 6 ou 12 mois pourront recevoir 6 semaines supplémentaires de traitement selon le même schéma thérapeutique.
- Groupe 2 (mutation BRAF V600E) : les patients reçoivent du trametinib PO 1 fois par jour, associé à du dabrafenib PO 2 fois par jour. Le traitement est répété pendant 6 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. . A J35, les patients reçoivent 2 injections, à 24h d’intervalle, de TSHrh en IM, suivi d’une radiothérapie à l’Iode 131 de 5,5 GBq.
Les patients ayant une réponse partielle à 6 ou 12 mois pourront recevoir 6 semaines supplémentaires de traitement selon le même schéma thérapeutique que précédemment.
Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 18 mois après le début de l’étude.
Objectif principal
Évaluer la réponse objective selon les critères RECIST 1.1.
Objectif secondaire
- Évaluer la survie sans progression.
- Évaluer la durée de la réponse.
- Évaluer la meilleure réponse globale.
- Évaluer le taux de contrôle de la maladie.
- Évaluer le taux de réponse objective.
- Évaluer la réponse métabolique au fluorodeoxyglucose.
- Évaluer les changements sériques des niveaux de thyroglobuline mesurés sous traitement par L-thyroxine.
- Évaluer la sécurité et la tolérance.
- Évaluer l'évolution de la qualité de la vie.
Critères d'inclusion
- Âge ≥ 18 ans.
- Cancer de la thyroïde d’origine folliculaire, papillaire ou faiblement différencié et ces variants respectifs.
- Maladie réfractaire à l’iode radioactif définie par la présence de métastases
- Mutation de type RAS (NRAS ou KRAS ou HRAS) ou BRAF (V600E ou K601E).
- Au moins une lésion mesurable en progression radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1 dans les 18 mois qui précédent le début de traitement.
- Maladie en progression selon les critères RECIST 1.1 dans les 18 mois qui précédent le début de traitement de l’étude.
- Absence de lésion métastatique > 30mm.
- Indice de performance ≤ 1 (OMS).
- Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 150 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
- Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
- Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), albumine ≤ 30 g/L et transaminases ≤3 LSN (≤5 en cas de métastases hépatiques).
- Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec (facteur de correction de Fredericia).
- Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS, protéinurie ≤ 1.
- Fonction ionique : Iodurie ≤ 50 μg / dL.
- Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 12 mois après la fin de du traitement à l’étude.
- Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
- Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
- Consentement éclairé signé.
Critères de non-inclusion
- Cancer de la thyroïde indifférencié ou médullaire
- Métastases cérébrales (notamment asymptomatiques).
- Anomalies gastro-intestinales interférant avec l'absorption du médicament à l'étude.
- Hémoptysie active et tout autre saignement actif tel que coagulopathie ou état pathologique susceptible de présenter un risque élevé de saignement dans les 2 mois précédant le début du traitement à l’étude.
- Infection active nécessitant un traitement systémique.
- Autres tumeurs malignes dans les 2 dernières années. Les patients ayant un cancer de la peau basocellulaire ou un carcinome in situ du col de l'utérus sont autorisés.
- Pression artérielle incontrôlée ≤ 140/90 mm Hg à l’inclusion avec ou sans médicaments antihypertenseurs et sans aucun changement de médicaments antihypertenseurs au cours de la dernière semaine avant le début du traitement à l’étude.
- Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou AVC dans les 6 mois précédant l’étude ou angor instable, arythmie cardiaque associée à une déficience cardiovasculaire significative, ou hypertension non contrôlée.
- Antécédent d'occlusion de la veine rétinienne et de rétinopathie séreuse centrale.
- Nécessité d'un traitement locorégional tel qu'une intervention chirurgicale, une radiothérapie externe ou une thermoablation.
- Traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase dans les 28 jours précédant l’inclusion. Les patients ayant arrêté leur traitement dans les 28 jours avant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
- Traitement antérieur par un traitement anti-BRAF ou anti-MEK, comme le sorafenib, le dabrafenib, le trametinib et le selumitinib.
- Patients ayant reçu une injection de produit de contraste dans les 8 semaines précédant l'inclusion.
- Traitement antérieur par iode radioactif dans les 6 mois précédent le début du traitement à l’étude.
- Injection de produit de contraste dans les 8 semaines précédant l'inclusion.
- Radiothérapie externe ou thermoablation dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
- En cas de radiothérapie externe antérieure, toutes les toxicités liées à la radiothérapie doivent avoir été résolues à un
- Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
- Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
- Incapacité à avaler un traitement.
- Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
- Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
Critère d'évaluation principal
Réponse objective.
