FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la bisphosphatase FBP1 renforce la sénescence des hépatocytes lors d'une stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique puis démontre que ce mécanisme est supprimé après l'activation du facteur NRF2 et de la kinase AKT dans les hépatocytes précancéreux et les cellules progénitrices cancéreuses soumis à un stress métabolique

Résumé en anglais

Hepatocellular carcinoma (HCC) originates from differentiated hepatocytes undergoing compensatory proliferation in livers damaged by viruses or metabolic-dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)1. While increasing HCC risk2, MASH triggers p53-dependent hepatocyte senescence3, which we found to parallel hypernutrition-induced DNA breaks. How this tumour-suppressive response is bypassed to license oncogenic mutagenesis and enable HCC evolution was previously unclear. Here we identified the gluconeogenic enzyme fructose-1,6-bisphosphatase 1 (FBP1) as a p53 target that is elevated in senescent-like MASH hepatocytes but suppressed through promoter hypermethylation and proteasomal degradation in most human HCCs. FBP1 first declines in metabolically stressed premalignant disease-associated hepatocytes and HCC progenitor cells4,5, paralleling the protumorigenic activation of AKT and NRF2. By accelerating FBP1 and p53 degradation, AKT and NRF2 enhance the proliferation and metabolic activity of previously senescent HCC progenitors. The senescence-reversing and proliferation-supportive NRF2–FBP1–AKT–p53 metabolic switch, operative in mice and humans, also enhances the accumulation of DNA-damage-induced somatic mutations needed for MASH-to-HCC progression.