Menée à partir de données de séquençage ATAC-seq du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur 406 échantillons tumoraux issus de 23 types de cancer et menée à l'aide d'une analyse du déséquilibre allélique, cette étude identifie des variants constitutionnels influençant l'accessibilité de la chromatine ainsi que des mécanismes par lesquels ces variants peuvent favoriser le développement d'un cancer

Allelic imbalance of chromatin accessibility in cancer identifies candidate causal risk variants and their mechanisms

Grishin, Dennis ; Gusev, Alexander

While many germline cancer risk variants have been identified through genome-wide association studies (GWAS), the mechanisms by which these variants operate remain largely unknown. Here we used 406 cancer ATAC-Seq samples across 23 cancer types to identify 7,262 germline allele-specific accessibility QTLs (as-aQTLs). Cancer as-aQTLs had stronger enrichment for cancer risk heritability (up to 145 fold) than any other functional annotation across seven cancer GWAS. Most cancer as-aQTLs directly [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'une technique de criblage utilisant la technologie CRISPR, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine de surface KIRREL, en se liant directement à la protéine SAV1, active la voie de signalisation de la kinase Hippo et favorise ainsi la suppression tumorale

Integrated screens uncover a cell surface tumor suppressor gene KIRREL involved in Hippo pathway

Wang, Chao ; Feng, Xu ; Su, Dan ; Chen, Zhen ; Wang, Shimin ; Tang, Mengfan ; Huang, Min ; Nie, Litong ; Zhang, Huimin ; Li, Siting ; Yin, Ling ; Johnson Randy, L. ; Hart, Traver ; Chen, Junjie

Cell surface proteins play essential roles in various biological processes and are highly related to cancer development. They also serve as important markers for cell identity and targets for pharmacological intervention. Despite their great potentials in biomedical research, comprehensive functional analysis of cell surface proteins remains scarce. Here, with a de novo designed library targeting cell surface proteins, we performed in vivo CRISPR screens to evaluate the effects of cell surface [...]

Menée à partir de données épidémiologiques portant sur 1 336 témoins et 873 patientes atteintes d'un carcinome canalaire infiltrant puis menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le variant rs11836367 de la région chromosomique 12q22 contribue au développement d'un cancer du sein et au processus métastatique en atténuant la voie de signalisation Wnt via la surexpression de la protéine NTN4

The risk variant rs11836367 contributes to breast cancer onset and metastasis by attenuating Wnt signaling via regulating NTN4 expression

Han Yang ; Xia Ting ; Yue-Hang Geng ; Yuntao Xie ; Jovia L. Nierenberg ; Yan-Fei Huo ; Yan-Ting Zhou ; Yang Huang ; Yu-Qing Yu ; Xin-Yao Yu ; Xiao-Fei Li ; Elad Ziv ; Hongquan Zhang ; Wei-Gang Fang ; Yin Shen ; Xin-Xia Tian

Most genome-wide association study (GWAS)–identified breast cancer–associated causal variants remain uncharacterized. To provide a framework of understanding GWAS-identified variants to function, we performed a comprehensive study of noncoding regulatory variants at the NTN4 locus (12q22) and NTN4 gene in breast cancer etiology. We find that rs11836367 is the more likely causal variant, disrupting enhancer activity in both enhancer reporter assays and endogenous genome editing experiments. The [...]

Menée à l'aide d'organoïdes de tumeurs gastriques, cette étude met en évidence une association entre un phénotype caractérisant l'absence de dépendance des cellules vis-à-vis des processus d'adhésion cellulaire (adhésion intercellulaire et adhésion cellules-matrice extracellulaire) et la progression de la maladie

Escape from cell-cell and cell-matrix adhesion dependence underscores disease progression in gastric cancer organoid models

Tong, Yin ; Cheng, Priscilla S. W. ; Or, Chung Sze ; Yue, Sarah S. K. ; Siu, Hoi Cheong ; Ho, Siu Lun ; Law, Simon Y. K. ; Tsui, Wai Yin ; Chan, Dessy ; Ma, Stephanie ; Lee, Siu Po ; Chan, Annie S. Y. ; Chan, April S. ; Yun, Shui Wa ; Hui, Ho Sang ; Yuen, Siu Tsan ; Leung, Suet Yi ; Yan, Helen H. N.

Objective : Cell-cell (CC) and cell-matrix (CM) adhesions are essential for epithelial cell survival, yet dissociation-induced apoptosis is frequently circumvented in malignant cells. Design : We explored CC and CM dependence in 58 gastric cancer (GC) organoids by withdrawing either ROCK inhibitor, matrix or both to evaluate their tumorigenic potential in terms of apoptosis resistance, correlation with oncogenic driver mutations and clinical behaviour. We performed mechanistic studies to [...]

Menée à partir de l'analyse transcriptomique, à l'échelle de la cellule, de leucocytes polymorphonucléaires sanguins et de cellules immunitaires intratumorales issus de 5 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence la présence d'une sous-population de neutrophiles surexprimant BHLHE40, présentant une hyperactivation de la glycolyse et favorisant le développement de la tumeur

Single-cell RNA-seq analysis reveals BHLHE40-driven pro-tumour neutrophils with hyperactivated glycolysis in pancreatic tumour microenvironment

Wang, Liwen ; Liu, Yihao ; Dai, Yuting ; Tang, Xiaomei ; Yin, Tong ; Wang, Chaofu ; Wang, Ting ; Dong, Lei ; Shi, Minmin ; Qin, Jiejie ; Xue, Meilin ; Cao, Yizhi ; Liu, Jia ; Liu, Pengyi ; Huang, Jinyan ; Wen, Chenlei ; Zhang, Jun ; Xu, Zhiwei ; Bai, Fan ; Deng, Xiaxing ; Peng, Chenghong ; Chen, Hao ; Jiang, Lingxi ; Chen, Saijuan ; Shen, Baiyong

Objective : Innate immunity plays important roles in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), as non-T-cell-enriched tumour. Neutrophils are major players in innate immune system. Here, we aimed to explore the heterogeneity and pro-tumour mechanisms of neutrophils in PDAC. Design : We analysed single-cell transcriptomes of peripheral blood polymorphonuclear leucocytes (PMNs) and tumour-infiltrating immune cells from five patients with PDAC, and performed immunofluorescence/immunohistochemistry [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de carcinome basocellulaire, cette étude met en évidence de nouveaux régulateurs de la croissance des cellules cancéreuses et du microenvironnement tumoral

Single-cell analysis of human basal cell carcinoma reveals novel regulators of tumor growth and the tumor microenvironment

Guerrero-Juarez Christian, F. ; Lee Gun, Ho ; Liu, Yingzi ; Wang, Shuxiong ; Karikomi, Matthew ; Sha, Yutong ; Chow Rachel, Y. ; Nguyen Tuyen, T. L. ; Iglesias Venus, Sosa ; Aasi, Sumaira ; Drummond Michael, L. ; Nie, Qing ; Sarin, Kavita ; Atwood Scott, X.

How basal cell carcinoma (BCC) interacts with its tumor microenvironment to promote growth is unclear. We use singe-cell RNA sequencing to define the human BCC ecosystem and discriminate between normal and malignant epithelial cells. We identify spatial biomarkers of tumors and their surrounding stroma that reinforce the heterogeneity of each tissue type. Combining pseudotime, RNA velocity–PAGA, cellular entropy, and regulon analysis in stromal cells reveals a cancer-specific rewiring of [...]

Menée à l'aide de xénogreffes de tumeurs colorectales ou de tumeurs mammaires sur des modèles murins, cette étude met en évidence l'intérêt d'une approche utilisant l'ultramicroscopie, la microscopie intravitale et l'analyse de données topologiques, pour identifier et quantifier les effets des traitements sur les caractéristiques des réseaux vasculaires tumoraux

Multiscale topology characterizes dynamic tumor vascular networks

Stolz Bernadette, J. ; Kaeppler, Jakob ; Markelc, Bostjan ; Braun, Franziska ; Lipsmeier, Florian ; Muschel Ruth, J. ; Byrne Helen, M. ; Harrington Heather, A.

Advances in imaging techniques enable high-resolution three-dimensional (3D) visualization of vascular networks over time and reveal abnormal structural features such as twists and loops, and their quantification is an active area of research. Here, we showcase how topological data analysis, the mathematical field that studies the “shape” of data, can characterize the geometric, spatial, and temporal organization of vascular networks. We propose two topological lenses to study vasculature, [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer mammaire triple négatif, cette étude met en évidence la possibilité de renverser les effets pro-cancérogènes de l'obésité via différentes formes de régimes alimentaires hypocaloriques

Reversing the genomic, epigenetic and triple negative breast cancer-enhancing effects of obesity

Bowers, Laura W. ; Doerstling, Steven S. ; Shamsunder, Meghana G. ; Lineberger, Claire G. ; Rossi, Emily L. ; Montgomery, Stephanie A. ; Coleman, Michael F. ; Gong, Weida ; Parker, Joel S. ; Howell, Anthony ; Harvie, Michelle ; Hursting, Stephen D.

The reversibility of the procancer effects of obesity was interrogated in formerly obese C57BL/6 mice that lost weight via a nonrestricted low-fat diet (LFD) or 3 distinct calorie-restricted (CR) regimens (low-fat CR, Mediterranean-style CR, or intermittent CR). These mice, along with continuously obese mice and lean control mice, were orthotopically injected with E0771 cells, a mouse model of triple-negative breast cancer. Tumor weight, systemic cytokines, and incidence of lung metastases were [...]